6,925 matches
-
ligandului Shh (Sonic hedgehog) la nivelul celulelor tumorale atât în leziunile precursoare PanIN, cât și în ADP, sugerând rolul acestei căi în inițierea și progresia tumorală pancreatică. Prin utilizarea modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la ADP, tumorile pancreatice formate prezentând o histologie de carcinoame nediferențiate. O acțiune sinergică a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
existența unor corelații între nivelul expresiei HGF/c-MET și unii parametrii clinico-patologici. Astfel, în condiții de hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
codifică elementele postreceptoare ale căii de semnalizare TGF-β cu rol important în controlul creșterii, diferențierii și migrării celulare. Deși TGF-β prezintă o activitate antiproliferativă în celulele epiteliale normale, liniile celulare de cancer uman sunt de obicei rezistente la acțiunea TGF-β. Activarea căii TGF-β are loc prin legarea liganzilor de receptorul TGF-β RI care fosforilează factorii de transcripție Smad2 și Smad3 ce formează complexe cu Smad4, acestea sunt translocate în nucleu unde activează sau represează transcripția genelor țintă. Mutațiile somatice ale genei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în ultimii ani despre miARN au permis identificarea expresiilor diferențiate ale acestuia în cancer și în țesuturile normale. Anomalii ale expresiei miARN în cancer pot fi induse prin:câștiguri, pierderi de material genetic sau translocații cromozomiale;expresia anormală sau prin activarea unor factori transcripționali;anomalii epigenetice;anomalii în biogeneza miARN. Utilizând tehnologia microarray, o analiză extinsă a expresiilor miARN a evidențiat profile specifice ale miARN cu rol de biomarkeri pentru țesutul pancreatic normal, pancreatita cronică și cancerul pancreatic. O parte dintre
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
factor de transcripție ce conține două subunități HIF-1α și HIF-1β și prezintă un nivel crescut al expresiei în multe tumori solide, inclusiv în cancerul pancreatic (80%). HIF-1α are rol important în progresia tumorală prin promovarea angiogenezei și a metabolismului anaerobic. Activarea HIF-1α este urmată de transcripția la nivelul nucleului a unor gene țintă care codifică factori angiogenici, transportori ai glucozei și enzime glicolitice [73]. În cancerul pancreatic, hipoxia și creșterea HIF-1 induc un nivel crescut al expresiei ligandului Shh secretat de către
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
transcripția la nivelul nucleului a unor gene țintă care codifică factori angiogenici, transportori ai glucozei și enzime glicolitice [73]. În cancerul pancreatic, hipoxia și creșterea HIF-1 induc un nivel crescut al expresiei ligandului Shh secretat de către celulele tumorale care determină activarea căii Hedgehog și promovarea într-o manieră paracrină a hiperplaziei stromale, diferențierii miofibroblastice și producerii de matrice extracelulară. Ciclurile repetate de hipoxie-demsoplazie sunt responsabile de nivelul hipoxic crescut și caracterul fibrotic din cancerul pancreatic. Un nivel crescut al expresiei Shh
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
manieră paracrină a hiperplaziei stromale, diferențierii miofibroblastice și producerii de matrice extracelulară. Ciclurile repetate de hipoxie-demsoplazie sunt responsabile de nivelul hipoxic crescut și caracterul fibrotic din cancerul pancreatic. Un nivel crescut al expresiei Shh prin legarea de proteina Ptch determină activarea proteinei receptoare Smo care interacționează într-o cascadă de semnalizare și activează familia factorilor de transcripție Gli. În funcție de tipul celular, activarea factorilor de transcripție Gli determină transcripția genelor implicate în proliferare, supraviețuire și angiogeneză, iar prin activarea factorului de transcripție
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
crescut și caracterul fibrotic din cancerul pancreatic. Un nivel crescut al expresiei Shh prin legarea de proteina Ptch determină activarea proteinei receptoare Smo care interacționează într-o cascadă de semnalizare și activează familia factorilor de transcripție Gli. În funcție de tipul celular, activarea factorilor de transcripție Gli determină transcripția genelor implicate în proliferare, supraviețuire și angiogeneză, iar prin activarea factorului de transcripție Snail se induce tranziția epitelial-mezenchimală cu rol în metastazare [74]. Studii recente au evidențiat rolul CLDN1 (Claudin-1) în promovarea TEM din
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
proteina Ptch determină activarea proteinei receptoare Smo care interacționează într-o cascadă de semnalizare și activează familia factorilor de transcripție Gli. În funcție de tipul celular, activarea factorilor de transcripție Gli determină transcripția genelor implicate în proliferare, supraviețuire și angiogeneză, iar prin activarea factorului de transcripție Snail se induce tranziția epitelial-mezenchimală cu rol în metastazare [74]. Studii recente au evidențiat rolul CLDN1 (Claudin-1) în promovarea TEM din ADP prin intermediul căii de semnalizare c-Abl/RAS/ RAF1/ERK1/2 [75]. FACTORII DE CREȘTERE ȘI RECEPTORII
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în funcție de studiu [76]. Un nivel crescut al expresiei în cancerul pancreatic au prezentat și liganzii EGF și TGF-α. Legarea liganzilor la nivelul domeniului extracelular determină homodimerizarea sau heterodimerizarea receptorilor, urmată de fosforilarea reziduurilor de tirozină de la nivelul domeniului intracelular și activarea prin intermediul mediatorilor intracelulari a unor căi de semnalizare cum sunt RAS/RAF/MEK (cu rol în transmiterea semnalelor de creștere), PI3K/AKT (care mediază progresia în ciclul celular și supraviețuirea) și STAT cu rol în reglarea transcripției (familie de proteine
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
transmiterea semnalelor mitogene la nucleu și în promovarea creșterii celulare. In condiții normale, IR (IR-B) intervine în metabolismul glucozei, iar IGF1R este responsabil de creșterea și proliferarea celulară. IGF2 este implicat mai mult în dezvoltarea fetală, iar IGF2R nu determină activarea căilor de semnalizare celulară. Studii recente au demonstrat implicarea sistemului IGF în dezvoltarea și progresia cancerului pancreatic. In ADP a fost găsit un nivel crescut al expresiei intratumorale a IGF1R care se asociază cu un grad tumoral crescut și cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
demonstrat implicarea sistemului IGF în dezvoltarea și progresia cancerului pancreatic. In ADP a fost găsit un nivel crescut al expresiei intratumorale a IGF1R care se asociază cu un grad tumoral crescut și cu o supraviețuire redusă [78]. Supraexpresia IGF1R prin activarea unor multiple căi de semnalizare dintre care MAPK și PI3K/AKT au un rol esențial, promovează efecte de stimulare a creșterii tumorale și de metastazare. Experimental s-a demonstrat că doar inactivarea combinată a IGF1R și a MAPK reduce supraviețuirea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
semnalizare dintre care MAPK și PI3K/AKT au un rol esențial, promovează efecte de stimulare a creșterii tumorale și de metastazare. Experimental s-a demonstrat că doar inactivarea combinată a IGF1R și a MAPK reduce supraviețuirea celulelor tumorale pancreatice, iar activarea AKT induce expresia IGF1R în liniile celulare de ADP sugerând că interacțiunea AKT-IGF1R reprezintă unul dintre mecanismele care promovează invazivitatea celulelor tumorale. În cazul IR a fost evidențiată o creștere graduală a expresiei de la nivelul leziunilor PanIN la celulele ADP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
pancreatice. Majoritatea sunt tumori maligne solide (carcinom cu celule acinare) și mai rar se întâlnesc leziunile chistice benigne (chistadenom cu celule acinare), chistice maligne (chist adenocarcinom cu celule acinare) sau carcinoamele mixte (acinar-neuroendocrin, ductalacinar, acinar-neuroendocrin-ductal). Spre deosebire de ADP, anomaliile genetice precum activarea genei K-RAS prin mutații, inactivarea genelor supresoare tumorale TP53, SMAD4 (DPC4) sau CDKN2A sunt rar descrise în carcinomul cu celule acinare [97, 118-120]. În peste 50% dintre cazuri a fost descrisă LOH la nivelul brațului scurt al cromozomului 11, iar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
nucleară anormală a β-cateninei [123]. La pacienții cu polipoză adenomatoasă familială a fost semnalat un risc crescut de apariție a pancreatoblastomului prin inactivarea bialelică a genei APC [121]. Nu au fost detectate în pancreatoblastom anomaliile genetice tipice ADP reprezentate de activarea oncogenei K-RAS și inactivarea TP53 [124]. NEOPLASMELE PSEUDO-PAPILARE SOLIDE (NPPS) NPPS sunt neoplasme cu grad redus de malignitate alcătuite din celule tumorale monomorfe, slab coezive care formează arii solide și structuri pseudopapilare. Studiile au arătat că majoritatea NPPS prezintă mutații
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
β-catenina [119, 125]. Datorită acestor mutații β-catenina scapă fosforilării citoplasmatice și degradării ulterioare, este translocată în nucleu iar prin legare de factorul de transcripție TCF/LEF activează transcripția unor oncogene precum MYC și Cyclin D1 [126]. Cu toate că în alte neoplasme activarea acestei căi de semnalizare este urmată de creșterea proliferării, în cazul acestei tumori cascada de semnalizare poate fi întreruptă printr-o inexplicabilă supraexpresie a proteinelor p21 și p27 care determină o rată de proliferare foarte scăzută [127]. Nu au fost
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
factori transcripționali. Structural și funcțional se apropie de HNF-1? dar este exprimat în mai multe țesuturi decât acesta: ficat, rinichi, intestin, stomac, plămân, ovar, uter și insule pancreatice. (7) S-a sugerat că HNF-1? are rol în primele etape ale activării transcripției genelor țintă din aceste țesuturi în timp ce HNF-1? este necesar pentru menținerea expresiei acestora. (6) Mutațiile HNF-1? sunt asociate cu MODY dar în același timp determină mai frecvent decât celelalte HNF-uri disfuncție renală și, caracteristic la femei, anomalii genitale
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
uter infantil. (17) - NeuroD 1/BETA2 - Este, după cum am menționat, alături de E47, un component al ligand-ului pentru IPF-1/PDX-1. Prin aceasta, rolul său este asemănător cu cel al IPF-1, fiind necesar pentru dezvoltarea normală a insulelor pancreatice ca și pentru activarea trasncripției genei insulinei. (28) Caracterele clinice ale tipurilor MODY. Redăm în sinteză Tabelul III [adaptat după (17)] principalele caractere fenotipice ale subtipurilor de diabet MODY, pe care le vom detalia ulterior. MODY 1. Defectul insulinosecretor apare din copilărie, fiind prezent
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
care se leagă cu actina, așezându-se în șanțurile helixului de actină. Împreună cu complexul troponinic reglează interacțiunea actină-miozină. Troponina prezintă trei subunități: C, care leagă ionii de calciu; I, care inhibă activitatea actinei și T, care se leagă de tropomiozină. Activarea prin ioni de calciu duce la încetarea inhibării contracției de către complexul troponină-tropomiozină. Repartiția actinei și miozinei în sarcomer determină apariția unor regiuni diferite ca structură. Miofilamentele de miozină sunt dispuse la nivelul discului A, în mijlocul sarcomerului. În banda H sunt
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92217_a_92712]
-
concentrații mari de calciu, efectul inhibitor al acestui complex este la rândul său inhibat. Mecanismul exact nu se cunoaște. Se presupune că prezența ionilor de calciu modifică relațiile normale dintre complexul troponină-tropomiozină și actină, „descoperind” situsurile active ale actinei. După activarea filamentelor de actină se produce interacțiunea dintre punțile transversale de actină și cele de miozină. Mecanismul intim este de asemenea ipotetic. Ipoteza cea mai plauzibilă este teoria „mersului pas cu pas” (walk-along) sau teoria „declicurilor” (ratchet theory). Contracția musculară înseamnă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92217_a_92712]
-
6-bifosfat, având ca scop reglarea cantității de fosfoenolpiruvat produs „în aval”). FFK1 muscular are ca particularitate inhibiția prin citrat, care pe lângă semnificația de semnal celular de „satisfacere” tisulară cu substrate energetice în condiții anabolice, în faza catabolică semnifică și o activare excesivă a lipolizei care impune o scădere a utilizării glucozei în țesuturile glucoindependente. În condiții de anaerobioză, glicoliza conduce la lactat. Exemplul tipic este efortul fizic. În fazele inițiale, sursa de glucoză o reprezintă glicogenul muscular, care poate fi suficient
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92217_a_92712]
-
deprimă activitatea la un pH sub 7. Un alt exemplu îl constituie situațiile de limitare patologică a aportului de oxigen, cum este cazul infarctului de miocard. Sinteza de glicogen din glucoză are loc doar după transformarea glucozo-6-fosfatului în glucozo-1-fosfat și „activarea” acestuia sub acțiunea unei pirofosforilaze. Secvența de reacții se desfășoară strict în citoplasmă și are ca enzimă limitantă de viteză glicogen sintetaza. Aceasta se prezintă sub forma a două forme interconvertibile prin fosforilare-defosforilare. Interconversia se realizează în special datorită acțiunii
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92217_a_92712]
-
menținerea unei rate crescute de producție hepatică de glucoză (1, 9, 17). Stimulul esențial care asigură o producție hepatică crescută de glucoză în condiții de efort fizic este reprezentat de un raport glucagon:insulină supraunitar în vena portă (9, 35). Activarea sistemului vegetativ simpatic nu are nici un rol în acest sens (9, 36). Alanina și lactatul provenite din ciclul glucoză-alanină și respectiv glucoză-lactat servesc și ele ca substrate pentru gluconeogeneza hepatică (1, 9). În plus, cum am menționat deja, exercită și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92217_a_92712]
-
a constatat o creștere atât a numărului cât și a activității intrinseci a transportorului de glucoză GLUT 4 în cursul efortului fizic (10, 26). GLUT 1 nu este influențat. Mecanismul acestei stimulări (16, 26) este independent de insulină și implică activarea AMPkinazei în primul rând de către AMP și probabil și de către alți factori (ionii de calciu, monoxidul de azot). 3. Factori umorali, mai importanți fiind insulina, catecolaminele și acizii grași liberi. În condiții de efort (mai ales în condiții de aerobioză
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92217_a_92712]
-
Mecanismele nu sunt bine cunoscute (inhibarea transportului glucozei sau a fosforilării acesteia?). Excesul de catecolamine circulante scade de asemenea preluarea glucozei de către mușchiul în activitate în principal prin două mecanisme: inhibarea activității hexokinazei prin creșterea cantității de G-6-P intramuscular secundară activării glicogenolizei și stimularea lipolizei (23, 26). După încetarea efortului toată glucoza preluată de mușchi este direcționată spre refacerea depozitelor musculare de glicogen (9, 25). Acest deziderat se realizează secvențial. Într-o primă fază, independent de insulină, glicogenul se reface rapid
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92217_a_92712]