KorAP: Find »[drukola/base=apoptoză & drukola/pos=noun]« with Poliqarp

<1 ...11 12 13 ...43 >

1,075 matches

Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483

domeniu BIR, motiv pentru care această familie de proteine este cunoscută și ca BIRC (de la BIR containing proteins) (Silke și colab., 2001). Recent au fost identificate proteine care conțin domenii BIR și la organismele unicelulare, precum drojdiile, caracterizate prin absența apoptozei. Până în momentul de față au fost identificate opt proteine IAP la mamifere (Schimmer, 2004; Shin și colab., 2005): NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein), c-IAP1 (de la cellular IAP1), c-IAP2, XIAP (de la X-linked IAP), ML-IAP (de la Melanoma IAP), ILP2 (de la IAP-like protein

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
cu organizarea structurală. Astfel, proteinele care conțin unul sau mai multe domenii BIR au o funcție anti-apoptotică, iar cele care conțin un singur domeniu BIR participă la realizarea citokinezei și la segregarea cromatinei, și doar în mod secundar la reglarea apoptozei (Miller, 1999). Proteinele IAP au localizare diversă la nivel tisular și subcelular. La mamifere, localizarea acestor proteine este importantă pentru participarea la reglarea apoptozei și pentru răspunsul indus de diferiți stimuli apoptotici (Verhagen și colab., 2001). Mecanismul prin care aceste

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
BIR participă la realizarea citokinezei și la segregarea cromatinei, și doar în mod secundar la reglarea apoptozei (Miller, 1999). Proteinele IAP au localizare diversă la nivel tisular și subcelular. La mamifere, localizarea acestor proteine este importantă pentru participarea la reglarea apoptozei și pentru răspunsul indus de diferiți stimuli apoptotici (Verhagen și colab., 2001). Mecanismul prin care aceste proteine induc supresia apoptozei nu este pe deplin elucidat, însă se cunoaște cu certitudine că aceste proteine funcționează ca inhibitori ai caspazelor. Cele mai multe proteine

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
IAP au localizare diversă la nivel tisular și subcelular. La mamifere, localizarea acestor proteine este importantă pentru participarea la reglarea apoptozei și pentru răspunsul indus de diferiți stimuli apoptotici (Verhagen și colab., 2001). Mecanismul prin care aceste proteine induc supresia apoptozei nu este pe deplin elucidat, însă se cunoaște cu certitudine că aceste proteine funcționează ca inhibitori ai caspazelor. Cele mai multe proteine IAP umane au capacitatea de a se lega direct doar de anumite caspaze și de a le inhiba. Astfel, supresorii

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și de a le inhiba. Astfel, supresorii apoptotici IAP se leagă doar de caspazele 3, 7 și 9 nu însă și de caspazele 1, 6, 8 și 10. Unele caspaze inhibate (caspazele 3 și 7) funcționează ca efectori terminali ai apoptozei și clivează diferite proteine responsabile de moartea celulară programată genetic (Reed, 1999). Din această cauză, inhibarea selectivă a caspazelor de către proteinele IAP constituie un mecanism important de reglare a apoptozei. 30.3.1. CARACTERIZAREA STRUCTURALĂ A PROTEINELOR IAP Din punct

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
inhibate (caspazele 3 și 7) funcționează ca efectori terminali ai apoptozei și clivează diferite proteine responsabile de moartea celulară programată genetic (Reed, 1999). Din această cauză, inhibarea selectivă a caspazelor de către proteinele IAP constituie un mecanism important de reglare a apoptozei. 30.3.1. CARACTERIZAREA STRUCTURALĂ A PROTEINELOR IAP Din punct de vedere structural, proteinele din familia IAP se caracterizează prin prezența a uneia până la trei copii ale unui motiv - zinc - finger conservat de aproximativ 70 de aminoacizi, desemnat - BIR (Deveraux

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
fiind situat între domeniile BIR și domeniul RING din regiunea carboxi-terminală. Până în momentul de față, semnificația funcțională a acestor domenii nu a fost elucidată, însă îndepărtarea lor din structura proteinelor cIAP sugerează faptul că nu sunt absolut necesare pentru blocarea apoptozei (Roy și colab., 1997). Cu toate acestea, s-a demonstrat că cIAP1 se leagă de complexul CARDIAK/RIP2/RICK, care se leagă și induce activarea pro-caspazei-1, al cărui domeniu CARD este necesar pentru procesarea proteolitică a anumitor citokine proinflamatorii (pro-IL-1b

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
care se leagă și induce activarea pro-caspazei-1, al cărui domeniu CARD este necesar pentru procesarea proteolitică a anumitor citokine proinflamatorii (pro-IL-1b, pro-IL-18). 30.3.1.3. Domeniul RING Studiile privind structura și funcția unor proteine IAP au demonstrat că supresia apoptozei necesită, în general, prezența a cel puțin unui domeniu BIR. În anumite condiții, unele proteine IAP ale mamiferelor, virale și de la Drosophila melanogaster necesită prezența unui domeniu RING Zn finger. Acest domeniu este localizat de obicei la capătul amino-terminal al

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
pare a fi critică pentru funcția anti-apoptotică a unor IAP-uri, dar nu este necesară pentru inhibiția apoptotică controlată de alte proteine IAP celulare (exemplu, proteina NAIP nu conține niciun domeniu RING Zn finger) (LaCasse și colab., 1998). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 484 30.3.1.4. Domeniile NOD Domeniul NOD mediază auto-asocierea proteinelor (Inohara și Nunez, 2001). Activarea domeniului NOD este controlată de un domeniu „sensor” carboxi-terminal. S-a observat că legarea citocromului c la domeniul „senzor” din repetițiile

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
capătul amino-terminal al domeniul CARD, favorizând interacția cu caspaza -9. Legarea NAIP de LPS (lipopolizaharide), prin intermediul domeniului LRR, induce oligomerizarea NOD, expunerea/activarea domeniilor BIR, formarea „inflamasomului” și activarea caspazelor proinflamatorii (caspaza-1), activarea concomitentă a NAIP fiind necesară pentru supresia apoptozei care ar putea fi determinată de activarea caspazelor efectorii indusă de prezența caspazelor inițiatoare proinflamatorii. 30.3.1.5. Secvența P-loop Un alt domeniu de potențial interes, în cadrul acestei familii, este prezența unei secvențe P-loop conservată, descrisă pentru proteina NAIP

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
conservată, descrisă pentru proteina NAIP. Din acest punct de vedere, proteina NAIP se aseamănă cu unele proteine care leagă ATP/GTP, însă nu s-a demonstrat dacă legarea nucleotidelor sau prezența în sine a acestei secvențe este necesară pentru supresia apoptozei. Organizarea structurală a proteinelor BIRC sugerează că unitatea structurală comună - domeniul BIR - poate fi combinat cu o varietate de alte motive, care, fie diversifică funcția, fie furnizează mecanisme de reglare specifice acestor proteine. 30.3.2. MECANISME DE INHIBIȚIE A

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
că unitatea structurală comună - domeniul BIR - poate fi combinat cu o varietate de alte motive, care, fie diversifică funcția, fie furnizează mecanisme de reglare specifice acestor proteine. 30.3.2. MECANISME DE INHIBIȚIE A CASPAZELOR, MEDIATE DE PROTEINELE IAP Inhibarea apoptozei, etapă a procesului de reglare apoptotică, este asigurată în mare măsură de proteinele - IAP. Aceste proteine au capacitatea de a bloca activitatea caspazelor, elemente comune ale căii apoptotice extrinseci (exemplu receptorii death) și intrinseci (mecanismul apoptotic mitocondrial), în felul acesta

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
a procesului de reglare apoptotică, este asigurată în mare măsură de proteinele - IAP. Aceste proteine au capacitatea de a bloca activitatea caspazelor, elemente comune ale căii apoptotice extrinseci (exemplu receptorii death) și intrinseci (mecanismul apoptotic mitocondrial), în felul acesta inhibând apoptoza (Hengartner, 2000). Funcția proteinelor IAP este inhibată de către reglatorii acestora (de exemplu Smac/DIABLO) (Shi, 2002). Cel mai comun mecanism prin care proteinele IAP inhibă funcția caspazelor, atât in vivo cât și in vitro, presupune legarea domeniilor BIR de situsurile

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
la acest situs și implicit activitatea sa catalitică (Schimmer, 2004). Proteinele XIAP, cIAP 1 și 2 se leagă direct de pro-caspaza 9, previn procesarea și activarea acesteia indusă de citocromul c (mecanismul mitocondrial de activare a caspazelor) și implicit derularea apoptozei (Deveraux și colab., 1997). Deoarece aceste proteine se leagă direct și inhibă caspaza 3 din cascada indusă de cit c/Apaf-1, este posibil ca ele să interfere cu o buclă de amplificare, în care caspaza 3 activă clivează și activează

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
ca ele să interfere cu o buclă de amplificare, în care caspaza 3 activă clivează și activează molecule adiționale de pro-caspaza 9 (Srinivasula și colab., 1998). Aceste observații sunt în concordanță cu cele care arată că supraexpresia proteinelor IAP inhibă apoptoza indusă de Bax sau de alte proteine pro-apoptotice din familia Bcl-2. Proteinele IAP umane, în special XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin blochează activarea caspazelor și apoptoza în aval de proteinele Bax, Bic, Bak și citocromul c (Duckett și colab., 1998

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Aceste observații sunt în concordanță cu cele care arată că supraexpresia proteinelor IAP inhibă apoptoza indusă de Bax sau de alte proteine pro-apoptotice din familia Bcl-2. Proteinele IAP umane, în special XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin blochează activarea caspazelor și apoptoza în aval de proteinele Bax, Bic, Bak și citocromul c (Duckett și colab., 1998). Legarea proteinelor XIAP, cIAP1, cIAP2 și Survivin de caspazele -3 și -7 necesită procesare proteolitică și activarea acestora, în timp ce legarea de caspaza -9 are loc indiferent

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
situsul activ al enzimei într-o conformație inactivă (Shiozaki și colab., 2003). De asemenea, legarea proteinelor IAP de caspaza 3, substrat al caspazei 8, inhibă cascada proteolitică și calea apoptotică - Fas/caspaza 8 (Deveraux, 1997). Supraexpresia proteinei ILP2 nu inhibă apoptoza indusă de către receptorii death (Fas sau TNF), însă previne apoptoza indusă in vitro de către Bax sau caspaza 9 (Lagace și colab., 2001). Aceste observații sugerează că ILP2 blochează calea apoptotică intrinsecă prin inhibarea directă a caspazei 9 (Shin și colab

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
colab., 2003). De asemenea, legarea proteinelor IAP de caspaza 3, substrat al caspazei 8, inhibă cascada proteolitică și calea apoptotică - Fas/caspaza 8 (Deveraux, 1997). Supraexpresia proteinei ILP2 nu inhibă apoptoza indusă de către receptorii death (Fas sau TNF), însă previne apoptoza indusă in vitro de către Bax sau caspaza 9 (Lagace și colab., 2001). Aceste observații sugerează că ILP2 blochează calea apoptotică intrinsecă prin inhibarea directă a caspazei 9 (Shin și colab., 2005). Inhibarea caspazelor din calea intrinsecă (mecanismul mitocondrial) are loc

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
și colab., 2006). Aceste caspaze pot activa caspazele -3 și -7. c-IAP2 se leagă direct și inhibă caspaza 2 prin intermediul domeniului BIR2. O altă modalitate de inhibare a caspazelor se realizează prin ubiquitinare, proces care joacă un rol important în apoptoză și transducerea semnalelor celulare. Procesul de ubiquitinare este mediat de către enzimele E1 (ubiquitin activating enzyme), E2 (ubiquitin conjugating enzyme) și E3 (ubiquitin protein ligase). Domeniul RING al unor elemente IAP (c-IAP1, c-IAP2, XIAP, ML-IAP) posedă activitate de ubiquitin-ligază (E3), suficientă

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
inhiba caspazele atât prin domeniul BIR cât și prin domeniul UBC (ubiquitin conjugation). Studii recente au arătat că și proteina XIAP are capacitate de ubiquitinare, putând determina ubiquitinarea caspazei 9 (Morizane și colab., 2005). Un alt mecanism de inhibare a apoptozei, mediat de IAP, constă în activarea căii de semnalizare JNK1(de la c-Jun N-Terminal Protein Kinase 1) - MAP kinazei prin intermediul proteinelor XIAP, NAIP și ML-IAP. Activarea acestei căi este necesară pentru protecția față de apoptoza indusă de TNF și ICE (de la

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
Un alt mecanism de inhibare a apoptozei, mediat de IAP, constă în activarea căii de semnalizare JNK1(de la c-Jun N-Terminal Protein Kinase 1) - MAP kinazei prin intermediul proteinelor XIAP, NAIP și ML-IAP. Activarea acestei căi este necesară pentru protecția față de apoptoza indusă de TNF și ICE (de la interleukin-1beta converting enzyme). Activarea JNK1 mediată de către XIAP, NAIP și ML-IAP este dependentă de TAK1 (transforming growth factor β activated kinase 1). În plus, co-exprimarea XIAP cu TAK1/TAB1 (o subunitate activatoare a TAK1

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
1) ceea ce sugerează că XIAP/TAK1/TAB1 activează în mod sinergistic JNK1, și că TAK1 poate media interacțiile funcționale dintre proteinele - IAP și JNK1. Expresia unor forme mutante TAK1 sau JNK1 afectează capacitatea XIAP, NAIP sau MLIAP de a supresa apoptoza indusă pe calea TNF-ICE. Se consideră astfel că funcția antiapoptotică a acestor proteine depinde de mecanismul de semnalizare TAK1 și JNK1. Cu toate acestea, capacitatea XIAP de a inhiba activarea caspazelor de către Bax sau citocromul c sau de a inhiba

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
7 și 8 clivează XIAP la nivelul regiunii linker și determină apariția a două fragmente: BIR1-2 și BIR3-RING. BIR1-2 are o capacitate mai redusă de a inhiba caspaza 3 comparativ cu proteina XIAP integrală, și este degradat progresiv în cursul apoptozei. Fragmentul BIR3-RING are capacitatea de a inhiba caspaza 9 și proteina Bax. Aceste fragmente proteolitice au fost identificate doar în celulele apoptotice (Deveraux și colab., 1999) după aproximativ opt ore de la inițierea apoptozei. Acest moment este denumit „punct fără întoarcere

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
integrală, și este degradat progresiv în cursul apoptozei. Fragmentul BIR3-RING are capacitatea de a inhiba caspaza 9 și proteina Bax. Aceste fragmente proteolitice au fost identificate doar în celulele apoptotice (Deveraux și colab., 1999) după aproximativ opt ore de la inițierea apoptozei. Acest moment este denumit „punct fără întoarcere”, iar clivarea XIAP este mai mult un marker al morții celulare decât un mecanism de protecție celulară. Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză Proteina cIAP1 este clivată de caspaza 3 în apropierea domeniului BIR3

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
în celulele apoptotice (Deveraux și colab., 1999) după aproximativ opt ore de la inițierea apoptozei. Acest moment este denumit „punct fără întoarcere”, iar clivarea XIAP este mai mult un marker al morții celulare decât un mecanism de protecție celulară. Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză Proteina cIAP1 este clivată de caspaza 3 în apropierea domeniului BIR3, rezultând un fragment carboxi-terminal cu capacitate proapoptotică (Clem și colab., 2001), conferită de domeniile CARD și RING Zn finger, și un fragment amino-terminal alcătuit din cele trei

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2006) [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]