399 matches
-
este de două feluri: un ARN infecțios, care va intra în compunerea noilor virioni (d) și un ARNm ce va transporta și transla informația pentru sintetizarea proteinelor capsidei și a reverstranscriptazei (e). 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general. Descoperirea oncogenelor virale (v-onc) și a oncogenelor celulare (c-onc) 5.2.2.1. oncogenele virale Descoperirea, în perioada anilor ’70, a celor trei gene care asigură multiplicarea retrovirusurilor (Gag, Pol și Env), a apărut încă de pe atunci drept
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elaborată în 1970, acestea sunt subunități de tip a. Replicarea defectivă realizată în cazul: - unei mutații care a anihilat funcțional gena env (codificatoare de glico proteine pentru anvelopa noilor particule de virus; | 2875. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general - unor variante ale sușei Bryan în care lipsește și gena Pol (care codifică asamblarea structurală a reverstranscriptazei, absolut necesară transcrierii ARN viral în ADN-ul celulei agresate). În ambele situații, celula singulară infectată cu o unică particulă virală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și care, aparent, satisfăcea exigențele logicii). Până atunci, noua genă, componentă a genomului celulei normale de embrion de Gallus dar echivalentă cu v-Src din virusul Rous, a fost numită c-Src (c = cellular). 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Existența oncogenelor de tip c-Src găzduite în celulele normale (nu numai la Gallus domesticus ci și la alte numeroase specii, inclusiv la om), l-a făcut pe Harold E. Varmus să exclame (publicitar): „inamicul e chiar aici, în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a fost dominată de implementarea în arsenalul științific a celor trei mari descoperiri comentate mai înainte, după această dată și mai ales după 1990 au fost formulate o serie de întrebări ivite din necesitatea clarificării fenomenelor care au loc în carcinogeneză în general. În paginile ce urmează, ne vom limita doar la câteva asemenea întrebări, urmând ca răspunsul oferit să constituie afluenții pentru o dezbatere esențială: pot constitui oncorna virusurile un model valabil pentru înțelegerea bolii neoplazice în general și cancerele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
răspundea și vechii scheme a oricărei infecții, de la Pasteur citire: un agent infecțios intrat întrun organism, aduce cu el elementul morbigen (o toxină, de pildă), producând victimei (celulă, organism etc.) o stare patologică. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general s-a putut vedea că evenimentele s-au produs exact invers: virusul, inițial „virgin“ în oncogene, a furat respectivele gene de la celulă (gene numite protooncogene deoarece sunt foarte vechi, a se vedea mai departe). După acest rapt, virusul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
c-hst Int 2 Aduc celulei informația-ordin pentru multiplicare 2. Receptori tirozinkinazici ai factorilor de creștere eGFR (epidermal Growth Factor Receptor) PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor) veGFR (vascular endothelial Growth Factor Receptor) ș.a. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Sunt implicați în declanșarea proceselor neoplazice și alți factori de creștere cu rol în multiplicarea normală a celulei, dar care, în anumite situații, sunt suprapuși. E vorba despre c-hst, Wnt, int2 ș.a. 2. Receptori ai factorilor de creștere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celular. Operațiunea poartă numele de integrare cu transactivare. Se întâlnește în infecțiile cu HTLV I și HTLV II, care determină 21 Preluate de noi, în principal după J. Cl. Kaplan și M. Delpech. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apărut după 1995. Dorim doar să impunem ideea după care între oncogenele celulare și cele virale există un raport de strictă interdependență, sursa celor virale fiind protooncogenele celulare - majoritatea indispensabile vieții celulei normale. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 5.2.4. Genele supresoare de tumori (G.S.t.) Este uimitor cum, încă din 1914, marele citolog german Theodor Boveri a intuit existența genelor supresoare ale tumorigenezei, într-o epocă în care genetica celulară era încă la începuturile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic dintre oncogene și genele supresoare de tumori, joc cu valențe general antagoniste, este că de-a lungul milioanelor de ani de evoluție a speciilor, mecanismele inhibitoare ale carcinogenezei au predominat asupra celor oncogenice. Chiar dacă la nivel celular fenomenul transformării de tip neoplazic ne apare ca fiind avantajos celulei (aceasta câștigă nemurirea, fapt ce l-a fascinat pe Alexis Carrel), pentru sistemele superioare în care celula este integrată (țesut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt categoriei supresorilor de tumori: TP53 și p53 suprimă efectul transformant al oncogenelor, inhibă creșterea celulelor deja transformate, oprește tumorigeneza in vivo a celulelor cancerizate. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Una din primele dovezi care au sprijinit opinia și experimentul lui A. Levine și M. Oren a apărut un an mai târziu, în 1990, și aparține lui S. Baker și colaboratorilor săi, care au dovedit în culturi celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
p. 150). Gena umană tP53 este alcătuită din 393 de aminoacizi. toate evenimentele mutaționale se produc între codonii 120 și 290, mai exact în codonii 175, 248, 249, 273 sau 282. 5.3. universul microARn-urilor și legătura acestora cu carcinogeneza virală 5.3.1. Descoperirea existenței microARn (miARn) La nivelul anului 1990 se cunoșteau trei tipuri de ARN: ARN-mesager (ARNm). ARN-solubil sau „de transfer“ (ARNs sau ARNt) și ARN-ribozomal (ARNr). Din 1961, când S. Brener Fr. Jacob și M. Maselson
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a polipeptidelor, nimic nu părea că mai tulbură „clasicul“ domeniu. Iată însă că descoperirea transcrierii inverse (ARN→ADN) în cazul infecției cu virusul Rous (RSV) de către Harward M. Tamin, S. Mitzutani și 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general. D. Baltimore (1970-1971), a redeschis cursa cercetărilor în domeniul diferitelor ARN-uri. Până în momentul când a fost sesizată existența unui nou tip de ARN, respectiv microARN-ul (1993), o serie de ciudățenii i-au vestit apariția. Astfel, în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans, Nature, 403, pp. 901-906. 38 A. E. Pasquinelli et al., Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA, Nature, 408, pp. 86-89. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general purtat de acesta, care nu mai ajunge acolo unde trebuia să ajungă, de pildă la ribozomi. Cu timpul (1900-1903), după primele cercetări dedicate prezenței, structurii, genezei și mișcării miARN prin citoplasmă (a se vedea mai departe), au început
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B. Young et al. (2007) 3. miARn-146 IRAK 1/tRAF 6 Răspunsul față deinfecțiile bacteriene K. D. taganov et al. (2006) 4. miARn-520 h ABCG 2 Diferențierea celulelorStem R. liao et al. (2008) 5. miARn-106 a RB 1 (frână celulară) Carcinogeneză S. volinia et al. (2006) 6. miARn-let 7 Multiple ținte Reglarea ciclului celular A. Rodriguez et al. (2007) 7. miARn-155 Imunitatea adaptativă B. Jonathan et al. (2008) 8. miARn-223 Reglarea granulocitozei A. Rodriguez et al. (2007) 9. miARn-208 Cardiopatii post
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
codificatoare de proteine, generează cca. 75 % din moleculele de ARN. Precursorul (prima formă a miARN) numit pri-miARN are cca. 1 kb și o structură de tije-buclă, fiecare extremitate a sa fiind liberă. 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 39 J. C. Carrington and V. Ambros, Role of microRNA in plant and animal development, Science, 2003, 301, pp. 336-338. Acest pri-miARN suferă o primă clivare executată de un „chirurg enzimatic“: ARN-aza III numită și Drosha,41 taie
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vitelogeniei. Acțiuni similare au hormonul tiroidian T3 care stabilizează mesagerul HM6 Co reductază - o enzimă de bază în sinteza colesterolului. Histonele intervin reglator în sinteza ADN din faza S a multiplicării celulare etc. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general în patologia umană În perioada 2005-2012 au fost efectuate numeroase studii corelate, clinice și de laborator, care au pus în evidență implicarea etio-patogenică a defectelor unor miARN în patologie. Astfel: patologia geriatrică a descris o diminuare a controlului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
faptului că în bolile neoplazice are loc o alterare, fie cantitativă, fie calitativă a miARN implicați în multiplicarea celulară. Respectivele dereglări influențează adesea protooncogenele activându-le. Dereglările survenite în structura genelor care codifică diferite miARN au repercusiuni atât în inițierea carcinogenezei cât și în inhibarea apoptozei (care ar trebui să elimine celulele transformate dar nu o mai face). În plus, miARN cu defecte favorizează prin inacțiunea sa, procesul ulterior de metastazare. Luăm ca exemplu rolul jucat de microARNs în realizarea și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulară anarhică, suspendarea apoptozei și metastazare. a) Proliferarea celulară anarhică. Aceasta poate fi consecința anihilării de către miARN-106b și miARN-93 a „frânei celulare“ reprezentantă de inhibitorii kinazei ciclin dependente (Cyclin-Dependent Kinaze Inhibitors, respectiv CDKI). Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general inhibitori, CDKI, proteina p27 este alături de „sora sa“ p21, membră a familiei de proteine Cip/Kip, cunoscută a conține și alte proteine cu rol supresor în cancerizare. Așa cum arată C. Le Sage și colab. în 2007, microARN-urile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în celula normală și în cea transformată prin varii etiologii. Este de reținut că studiile asupra miARN clarifică și unele aspecte ale embriogenezei, considerate până nu de mult obscure. Inhibare represie translaøională 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general În acest sens, s-a dovedit că diversele tipuri celulare, componente ale țesuturilor, se exprimă (își afirmă expresia genică) prin anumite „tipare“ bine diferențiate de miARN. Astfel, considerați ca markeri ai funcționalității celulare, anumiți miARN relevă cercetătorilor modul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un mecanism de apărarea celulară, ci de favorizarea persistenței virusului în celulă. Blocarea miARN se produce la nivelul unui „anumit pas“ al biosintezei miARN. Unele dintre „deranjamentele“ pe care unele virusuri le produc în structura miARN-urilor celulare, duc la carcinogeneză (M. S. Kumar și colab., 2007).64 d) Virusurile induc modificări epigenetice în celula gazdă. Așa cum se știe, prin epigeneză se înțelege ansamblul de modificări chimice care modifică expresia genomului fără a-i altera secvenționalizarea. Sunt transmise în cursul desfășurării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-ar putea defini, drept un proces caracterizat prin cumularea unor leziuni genetice multiple într-o singură celulă. H.C. Pitot și colab. o definesc mai simplu: fenomen dinamic indus de agenți chimici, fizici, genetici sau infecțioși care, în final, duce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
crescut uimitor și îngrijorător de-ar fi și să cităm doar virusul Epstein-Barr, virusurile T limfotrope I și II, anumite tipuri de papiloma virusuri, virusul hepatitelor B și C, HHV8 (Kaposi), virusul polyoma Merkel ș.a. B. Printre factorii endogeni ai carcinogenezei se numără: deteriorarea apărării imune din diferite cauze: inflamațiile cronice precum gastritele și colitele ulcerative, pancreatitele, erorile de metabolism, vârsta, „balanța“ endocrină, unele dintre stările neuropsihice ce fac azi obiectul medicinei psihosomatice și neuropsihoendocrinologiei etc. Rezultatul final al acțiunii concertate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de celule anormale. Din păcate, tehnicile actuale nu au ajuns la performanța de a identifica clonele de celule stem din componența țesuturilor, dar în mod sigur în interiorul fiecărui țesut al organismelor adulte există populații de celule stem. 6.1. etapele carcinogenezei Cunoașterea acestui proces în dinamica sa a urcat, în timp, cel puțin două trepte de înțelegere. l PRIMA (între 1940 și 1950) are ca parte de pornire lucrările semnate de Peyton Rous și J.G. Kidd (în 1940) și J. Berenblum
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
post inițiere. În cele din urmă, mai mulți autori de după 1990 recunosc în cadrul procesului oncogenic trei stadii distincte: inițierea, promoția și progresia, fiecare cu caracteristici distincte. Deși aceste trei stadii au fost descrise inițial și bine studiate experimental în domeniul carcinogenezei chimice, ele sunt în general valabile și atunci când agentul agresor este un virus oncogen. A. INIȚIEREA a fost descrisă în premieră în 1947 de către I. Berenblum și P. Shubik. Cercetări ulterioare efectuate de mai multe echipe au arătat că celula
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reparare a ADN-ului lezionat să aibă timp să lucreze atunci, celulele fiice vor primi „ca zestre“ permanentă și ireversibilă leziunea ADN-ului produsă de factorul agresor asupra celulei mamă. Inițierea este un proces aditiv, dezvoltarea neoplazică depinzând în cazul carcinogenezei chimice de doza de agent inițiator. Astfel, creșterea dozei mărește incidența și numărul neoplaziilor rezultate. În același timp, creșterea dozei reduce perioada de latență. Nu toate celulele unui organism supuse agresiunii unui agent inițiator vor deveni „inițiate“, chiar dacă genele care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]