402 matches
-
cu acest rol. Ceea ce trebuie să se rețină din jocul permanent și cronic dintre oncogene și genele supresoare de tumori, joc cu valențe general antagoniste, este că de-a lungul milioanelor de ani de evoluție a speciilor, mecanismele inhibitoare ale carcinogenezei au predominat asupra celor oncogenice. Chiar dacă la nivel celular fenomenul transformării de tip neoplazic ne apare ca fiind avantajos celulei (aceasta câștigă nemurirea, fapt ce l-a fascinat pe Alexis Carrel), pentru sistemele superioare în care celula este integrată (țesut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt categoriei supresorilor de tumori: TP53 și p53 suprimă efectul transformant al oncogenelor, inhibă creșterea celulelor deja transformate, oprește tumorigeneza in vivo a celulelor cancerizate. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Una din primele dovezi care au sprijinit opinia și experimentul lui A. Levine și M. Oren a apărut un an mai târziu, în 1990, și aparține lui S. Baker și colaboratorilor săi, care au dovedit în culturi celulare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
p. 150). Gena umană tP53 este alcătuită din 393 de aminoacizi. toate evenimentele mutaționale se produc între codonii 120 și 290, mai exact în codonii 175, 248, 249, 273 sau 282. 5.3. universul microARn-urilor și legătura acestora cu carcinogeneza virală 5.3.1. Descoperirea existenței microARn (miARn) La nivelul anului 1990 se cunoșteau trei tipuri de ARN: ARN-mesager (ARNm). ARN-solubil sau „de transfer“ (ARNs sau ARNt) și ARN-ribozomal (ARNr). Din 1961, când S. Brener Fr. Jacob și M. Maselson
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a polipeptidelor, nimic nu părea că mai tulbură „clasicul“ domeniu. Iată însă că descoperirea transcrierii inverse (ARN→ADN) în cazul infecției cu virusul Rous (RSV) de către Harward M. Tamin, S. Mitzutani și 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general. D. Baltimore (1970-1971), a redeschis cursa cercetărilor în domeniul diferitelor ARN-uri. Până în momentul când a fost sesizată existența unui nou tip de ARN, respectiv microARN-ul (1993), o serie de ciudățenii i-au vestit apariția. Astfel, în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans, Nature, 403, pp. 901-906. 38 A. E. Pasquinelli et al., Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA, Nature, 408, pp. 86-89. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general purtat de acesta, care nu mai ajunge acolo unde trebuia să ajungă, de pildă la ribozomi. Cu timpul (1900-1903), după primele cercetări dedicate prezenței, structurii, genezei și mișcării miARN prin citoplasmă (a se vedea mai departe), au început
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B. Young et al. (2007) 3. miARn-146 IRAK 1/tRAF 6 Răspunsul față deinfecțiile bacteriene K. D. taganov et al. (2006) 4. miARn-520 h ABCG 2 Diferențierea celulelorStem R. liao et al. (2008) 5. miARn-106 a RB 1 (frână celulară) Carcinogeneză S. volinia et al. (2006) 6. miARn-let 7 Multiple ținte Reglarea ciclului celular A. Rodriguez et al. (2007) 7. miARn-155 Imunitatea adaptativă B. Jonathan et al. (2008) 8. miARn-223 Reglarea granulocitozei A. Rodriguez et al. (2007) 9. miARn-208 Cardiopatii post
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
codificatoare de proteine, generează cca. 75 % din moleculele de ARN. Precursorul (prima formă a miARN) numit pri-miARN are cca. 1 kb și o structură de tije-buclă, fiecare extremitate a sa fiind liberă. 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general 39 J. C. Carrington and V. Ambros, Role of microRNA in plant and animal development, Science, 2003, 301, pp. 336-338. Acest pri-miARN suferă o primă clivare executată de un „chirurg enzimatic“: ARN-aza III numită și Drosha,41 taie
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vitelogeniei. Acțiuni similare au hormonul tiroidian T3 care stabilizează mesagerul HM6 Co reductază - o enzimă de bază în sinteza colesterolului. Histonele intervin reglator în sinteza ADN din faza S a multiplicării celulare etc. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general în patologia umană În perioada 2005-2012 au fost efectuate numeroase studii corelate, clinice și de laborator, care au pus în evidență implicarea etio-patogenică a defectelor unor miARN în patologie. Astfel: patologia geriatrică a descris o diminuare a controlului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
faptului că în bolile neoplazice are loc o alterare, fie cantitativă, fie calitativă a miARN implicați în multiplicarea celulară. Respectivele dereglări influențează adesea protooncogenele activându-le. Dereglările survenite în structura genelor care codifică diferite miARN au repercusiuni atât în inițierea carcinogenezei cât și în inhibarea apoptozei (care ar trebui să elimine celulele transformate dar nu o mai face). În plus, miARN cu defecte favorizează prin inacțiunea sa, procesul ulterior de metastazare. Luăm ca exemplu rolul jucat de microARNs în realizarea și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulară anarhică, suspendarea apoptozei și metastazare. a) Proliferarea celulară anarhică. Aceasta poate fi consecința anihilării de către miARN-106b și miARN-93 a „frânei celulare“ reprezentantă de inhibitorii kinazei ciclin dependente (Cyclin-Dependent Kinaze Inhibitors, respectiv CDKI). Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general inhibitori, CDKI, proteina p27 este alături de „sora sa“ p21, membră a familiei de proteine Cip/Kip, cunoscută a conține și alte proteine cu rol supresor în cancerizare. Așa cum arată C. Le Sage și colab. în 2007, microARN-urile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în celula normală și în cea transformată prin varii etiologii. Este de reținut că studiile asupra miARN clarifică și unele aspecte ale embriogenezei, considerate până nu de mult obscure. Inhibare represie translaøională 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general În acest sens, s-a dovedit că diversele tipuri celulare, componente ale țesuturilor, se exprimă (își afirmă expresia genică) prin anumite „tipare“ bine diferențiate de miARN. Astfel, considerați ca markeri ai funcționalității celulare, anumiți miARN relevă cercetătorilor modul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un mecanism de apărarea celulară, ci de favorizarea persistenței virusului în celulă. Blocarea miARN se produce la nivelul unui „anumit pas“ al biosintezei miARN. Unele dintre „deranjamentele“ pe care unele virusuri le produc în structura miARN-urilor celulare, duc la carcinogeneză (M. S. Kumar și colab., 2007).64 d) Virusurile induc modificări epigenetice în celula gazdă. Așa cum se știe, prin epigeneză se înțelege ansamblul de modificări chimice care modifică expresia genomului fără a-i altera secvenționalizarea. Sunt transmise în cursul desfășurării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-ar putea defini, drept un proces caracterizat prin cumularea unor leziuni genetice multiple într-o singură celulă. H.C. Pitot și colab. o definesc mai simplu: fenomen dinamic indus de agenți chimici, fizici, genetici sau infecțioși care, în final, duce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
crescut uimitor și îngrijorător de-ar fi și să cităm doar virusul Epstein-Barr, virusurile T limfotrope I și II, anumite tipuri de papiloma virusuri, virusul hepatitelor B și C, HHV8 (Kaposi), virusul polyoma Merkel ș.a. B. Printre factorii endogeni ai carcinogenezei se numără: deteriorarea apărării imune din diferite cauze: inflamațiile cronice precum gastritele și colitele ulcerative, pancreatitele, erorile de metabolism, vârsta, „balanța“ endocrină, unele dintre stările neuropsihice ce fac azi obiectul medicinei psihosomatice și neuropsihoendocrinologiei etc. Rezultatul final al acțiunii concertate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de celule anormale. Din păcate, tehnicile actuale nu au ajuns la performanța de a identifica clonele de celule stem din componența țesuturilor, dar în mod sigur în interiorul fiecărui țesut al organismelor adulte există populații de celule stem. 6.1. etapele carcinogenezei Cunoașterea acestui proces în dinamica sa a urcat, în timp, cel puțin două trepte de înțelegere. l PRIMA (între 1940 și 1950) are ca parte de pornire lucrările semnate de Peyton Rous și J.G. Kidd (în 1940) și J. Berenblum
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
post inițiere. În cele din urmă, mai mulți autori de după 1990 recunosc în cadrul procesului oncogenic trei stadii distincte: inițierea, promoția și progresia, fiecare cu caracteristici distincte. Deși aceste trei stadii au fost descrise inițial și bine studiate experimental în domeniul carcinogenezei chimice, ele sunt în general valabile și atunci când agentul agresor este un virus oncogen. A. INIȚIEREA a fost descrisă în premieră în 1947 de către I. Berenblum și P. Shubik. Cercetări ulterioare efectuate de mai multe echipe au arătat că celula
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reparare a ADN-ului lezionat să aibă timp să lucreze atunci, celulele fiice vor primi „ca zestre“ permanentă și ireversibilă leziunea ADN-ului produsă de factorul agresor asupra celulei mamă. Inițierea este un proces aditiv, dezvoltarea neoplazică depinzând în cazul carcinogenezei chimice de doza de agent inițiator. Astfel, creșterea dozei mărește incidența și numărul neoplaziilor rezultate. În același timp, creșterea dozei reduce perioada de latență. Nu toate celulele unui organism supuse agresiunii unui agent inițiator vor deveni „inițiate“, chiar dacă genele care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
normalul“, iar cauza poate fi de pildă o depurinare a ADN-ului. Oricum, deși spontane (neinduse experimental), aceste mutații au, după H.C. Pitot și Y.P. Dragan (1991) ca și după M.R. Gomes-Carneiro și colab. (1997), o oarecare importanță în carcinogeneza ulterioară. Fenomenul de inițiere spontană a fost observat de autorii mai înainte citați la șoarecii din crescătoriile de animale de laborator. B. PROMOȚIA este un concept ce definește o treaptă distinctă din procesul cancerizării, introdus atunci când s-a văzut că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ș.a., promotorii întârzie inhibiția naturală în celulele aflate în stadiul de repaus G0, acționând asupra Gapp-joncțiunilor. Înseamnă că acțiunea cea mai importantă a promotorilor este mitogeneza, acțiunile genotoxice și fenomenele mutaționale nefiind nici necesare, nici caracteristice pentru acest stadiu al carcinogenezei. După C.E. Butterworth (1992), pentru a conta în acest proces, promotorul trebuie să fie prezent și să acționeze un timp îndelungat (de luni și chiar ani), amploarea rezultatului carcinogen depinzând de concentrația sa în țesutul-țintă. Promoția este un stadiu reversibil
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
După ce agentul promotor dispare, se produce de obicei o regresie a proliferărilor celulare, apoptoza reintrând în atribuțiile sale fiziologice. De reținut că unii promotori sunt specifici pentru un anumit țesut, în timp ce alții pot fi pluriactivi. C. PROGRESIA, ultimul stadiu al carcinogenezei, se caracterizează prin dobândirea și metastazarea unui anumit fenotip celular neoplazic. Abia în această etapă se poate vorbi despre cancer, deoarece leziunile histologice post-inițiere și, mai ales, cele ce corespund fazei de promoție, sunt clasate ca fiind precanceroase. Fenotipul celular
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fenotip angiogenic precede dezvoltarea unor caractere ce contribuie la malignitate. Inhibarea neoangiogenezei (utilizată în prezent în terapie) întârzie dezvoltarea neoplaziei. Redăm, în continuare (tabelul 6-1) rezumativ, caracteristicile diferitelor stadii ale procesului carcinogenetic (după H.C. Pitot, 1987). Caracteristicile diferitelor stadii ale carcinogenezei 6. Dinamica procesului carcinogen Stadiul Caracteristica Inițierea Ireversibilitate Promoția Reversibilitate, modulare datorită ambientului,răspuns maximal Progresia Ireversibilitate, aneuploidie somatică,instabilitate cariotipală progresivă 6.2. Clasificarea carcinogenilor în funcție de intervenția lor în procesul de oncogeneză Dacă, din punct de vedere al naturii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
expansiune reversibilă a clonelor celulare inițiate (cazul radiațiilor UV). Progresor, agent capabil să convertească celulele inițiate ori cele aflate în stadiul de promoție într-o stare de malignitate potențială (cazul virusului hepatitei B). Carcinogen complet, posedând capacitatea de a induce carcinogeneza celu lelor normale, deoarece este înzestrat în egală măsură cu proprietăți de inductor, promo tor și progresor. În ce privește acțiunea carcinogenă a diferiților agenți exoși endogeni, H.C. Pitot și Yvonne C. Dragan, integrând cercetări făcute în perioada 1985-1990, precizează modul intervenției
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înzestrat în egală măsură cu proprietăți de inductor, promo tor și progresor. În ce privește acțiunea carcinogenă a diferiților agenți exoși endogeni, H.C. Pitot și Yvonne C. Dragan, integrând cercetări făcute în perioada 1985-1990, precizează modul intervenției lor în diferitele faze ale carcinogenezei (tabelul 6-2). Dacă la începutul constituirii sale ca entitate științifică imunologia era definită drept „preocuparea pentru descifrarea mecanismelor prin care organismul se apără împotriva germenilor infecțioși“, de îndată ce Paul Ehrlich a elaborat teoria catenelor laterale (între 1897 și 1904), el însuși
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost încă pe deplin elucidate. Cu toate acestea, continuă să se acumuleze dovezi în favoarea ipotezei că VHB și VHC ar contribui la mecanismele hepatocarcinogenezei, atât în mod direct, cât și indirect, prin provocarea bolii hepatice cronice necro-inflamatorii. 8.1.2. Carcinogeneza cu virusul hepatitic B (VHB) 8.1.2.1. Istoric și probleme de patogenitate ale VHB Virusologul american Samuel Blumberg și colaboratorii săi au identificat, în 1965, un antigen necunoscut în serul unui aborigen australian cu leucemie. Ei au intro
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în populația vaccinată din Taiwan și Gambia. Virusul hepatitic B este un virus parțial dublu catenar încadrat taxonomic în familia Hepadnaviridae. El este asociat frecvent cu infecții cronice progresive, cu ciroză și carcinom primitiv hepatic. Nu se cunoaște precis mecanismul carcinogenezei VHB, însă studii recente au evidențiat hiperexpresia unor inhibitori ai apoptozei hepatocitelor infectate. Peptidele virale codificate de genele preS2 și X sunt implicate în procesul neoplazic. VHB reprezintă o problema majoră de sănătate publică la nivel mondial. Se estimează că
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]