362 matches
-
cromatidelor, după replicarea ADN. Medicamentele care țintesc topoizomeraza II nu interferă cu procesul de clivare, ci, mai curând, blochează repararea rupturilor dublu-catenare produse de această enzimă. Rezultatul este apariția rupturilor cromozomale dublu-catenare, ceea ce reprezintă fundamentul efectului lor citotoxic. Dar rupturile cromozomale stau și la baza genezei translocațiilor 11q23. Utilizându-se tehnica FISH și cromozomi artificiali de drojdie (YAC) ce includ segmente cromozomale din regiunea 11q23, pentru hibridizare în celule de la pacienți cu astfel de translocații s-a constatat că toate patru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dublu-catenare produse de această enzimă. Rezultatul este apariția rupturilor cromozomale dublu-catenare, ceea ce reprezintă fundamentul efectului lor citotoxic. Dar rupturile cromozomale stau și la baza genezei translocațiilor 11q23. Utilizându-se tehnica FISH și cromozomi artificiali de drojdie (YAC) ce includ segmente cromozomale din regiunea 11q23, pentru hibridizare în celule de la pacienți cu astfel de translocații s-a constatat că toate patru dintre cele mai comune translocații observate în leucemiile umane și anume 4;11, 6;11, 9;11 și 11 ;19 se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
AML 1. În anul 1995, s-a descoperit că gena aml 1 este implicată într-o translocație foarte diferită, din ALL. Translocația t(12;21) a fost identificată în anul 1994 de Berger și colaboratorii, utilizând o probă de pictură cromozomală (chromosome painting) pentru cromozomul 12. În translocația t(12;21), aml 1 este jumătatea 3’ a genei fuzionate, iar gena tel, localizată în brațul scurt al cromozomului 12, este jumătatea 5’ a acestei gene himerice. Fuziunea interferă cu activitatea normală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
localizată în brațul scurt al cromozomului 12, este jumătatea 5’ a acestei gene himerice. Fuziunea interferă cu activitatea normală a AML 1, asociată cu diferențierea celulei mieloide. Translocația t(12;21) nu a putut fi identificată citogenetic prin tehnica bandării cromozomale, deoarece capătul brațului scurt al cromozomului 12 și brațul lung al cromozomului 21 au un model de bandare foarte asemănător. Gena mll acționează ca genă homeotică. Ea are domenii care modifică direct structura cromatinei, prin capacitatea secvenței sale de a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acidului retinoic se asigură remisiunea completă a neoplaziei în 80-90% dintre cazuri. În diferitele limfoproliferări ale celulelor B apar translocații în care sunt implicați cromozomii 1, 2, 4, 5, 8, 10, 11 și 14 și în care sunt translocate segmente cromozomale din cromozomii 8, 11, 14, 18, 19 sau 22. Cromozomul 14 deține recordul de implicare în translocații, fiind urmat de cromozomul 8. Pe lângă translocațiile t(8;14), t(11;14), t(7;9) în limfoproliferările cu celule T mai apar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
catena δ a receptorului limfocitelor T (TCRD), din cromozomul 14. Translocația t(11;14) (p15; q11) stă la baza patogenezei LAL cu celule T, prin supraexprimarea Ttg 1, ca urmare a noului context genic creat prin translocație. În concluzie, anomaliile cromozomale din celulele transformate malign condiționează expresia unor noi factori de transcriere reprezentați de: a) proteine himerice, cu compoziție structurală nouă, generată prin fuziunea genelor; b) proteine normale structural, dar activate într-un tip celular în care în mod obișnuit ele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
progresia ciclului celular și diviziune celulară. Întârzierea derulării apoptozei, respectiv a morții celulare programate genetic (MCPG) stimulează evenimentele secundare din malignizările cronice. Reglarea apoptozei pare a juca un rol cheie în efectul oncogenic al proteinelor activate sau create prin anomalii cromozomale. Gena bcl-2 a fost descrisă în asociere cu translocația cromozomală t(14;18), caracteristică în 85% dintre limfoamele foliculare. Supraproducția relativă a proteinei intacte Bcl-2 nu este prin ea însăși transformatoare, dar poate acționa sinergic cu c-Myc pentru a induce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a morții celulare programate genetic (MCPG) stimulează evenimentele secundare din malignizările cronice. Reglarea apoptozei pare a juca un rol cheie în efectul oncogenic al proteinelor activate sau create prin anomalii cromozomale. Gena bcl-2 a fost descrisă în asociere cu translocația cromozomală t(14;18), caracteristică în 85% dintre limfoamele foliculare. Supraproducția relativă a proteinei intacte Bcl-2 nu este prin ea însăși transformatoare, dar poate acționa sinergic cu c-Myc pentru a induce creșteri clonale anormale in vitro și in vivo. Aceste date
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de specific și constant reunite în tipuri distincte de tumori ? Un criteriu important este selecția biologică, în care fuziunile genice neletale, dar asociate cu proliferare continuă, oferă tipului particular de celulă un puternic avantaj selectiv. Pentru o funcționare corespunzătoare, rupturile cromozomale apar în general în introni specifici, ceea ce dă posibilitatea de a combina domeniile funcționale necesare și în același timp a menține cadrul de citire al celor două regiuni codificatoare juxtapuse. În plus, transcriptele și proteinele fuzionate trebuie să fie exprimate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
9 a fost 9p13, identificat în 5,4% (22 din 407 cazuri analizate). Dintre acestea, translocația recurentă t (9;14) (p13; q32) a fost întâlnită în șapte cazuri. Într-un caz aparte s-a identifiat translocația 9p13-22 și 14q32. Rupturile cromozomale și regiunile de deleție cromozomală sunt redate în idiograma din figura 25.4. În afară de translocația t(9;14)(p13;q32) au mai fost identificate și alte trei translocații recurente care afectează 9p13. În două cazuri de limfom cu celule B
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în 5,4% (22 din 407 cazuri analizate). Dintre acestea, translocația recurentă t (9;14) (p13; q32) a fost întâlnită în șapte cazuri. Într-un caz aparte s-a identifiat translocația 9p13-22 și 14q32. Rupturile cromozomale și regiunile de deleție cromozomală sunt redate în idiograma din figura 25.4. În afară de translocația t(9;14)(p13;q32) au mai fost identificate și alte trei translocații recurente care afectează 9p13. În două cazuri de limfom cu celule B ambele reprezentând tumori celulare difuze
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
suprapuse, fără a manifesta inhibiție de contact. Timpul de dublare a numărului de celule a fost de 66 ore. Cariotipul bandat a evidențiat că 66% dintre celule au avut un complement diploid, XX. În celelalte celule, cariotipul prezintă numeroase rearanjamente cromozomale numerice (numărul de cromozomi variază între 43 și 46) și structurale (deleții, inversii, translocații etc.) (fig. 26.2). Deși contribuția factorilor genetici la apariția cancerului de sân este evidentă, rolul factorilor de risc nongenetici nu trebuie subestimat. Studiile epidemiologice au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asupra rolului important deținut de activitățile de remodelare a cromatinei în cancerele umane (Wolffe, 2001). De exemplu, două tipuri de leucemii: leucemia mieloidă acută (AML -Acute Myeloid Leukemia) și leucemia promielocitică acută (PML - Acute Promyelocytic Leukemia) sunt cauzate de translocații cromozomale ce alterează funcția histondeacetilazelor (HDAC). În cazul PML, produsul genei pml este fuzionat cu receptorul pentru acidul retinoic (RAR). Acest receptor are rolul de a recruta HDAC și interferă, de asemenea, și cu procesele de metilare ADN, determinând blocarea transcrierii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar numai caspaza-8 este inhibată de către CRM (de la cytokine response modifier A), sugerând că cele două caspaze pot media căi apoptotice alternative (Lincz, 1998). Genele pentru caspazele inițiatoare -8 și -10 sunt strâns înrudite; ele se găsesc în aceeași regiune cromozomală (2q33) și sunt rezultatul unei duplicații. La om, caspaza-8 conține 479 aminoacizi, are 55391Da și este un heterotetramer alcătuit din doi heterodimeri antiparaleli, fiecare conținând: P18 (18kDa) și P10 (10kDa). Splicing-ul alternativ determină apariția a nouă isoforme. La om, FAS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exemplificate în tabelul 31.1 (prelucrare după Falls și colab., 1999). Genele amprentate sunt organizate în clusteri, în aproximativ 80% dintre cazuri. Se consideră că o astfel de organizare este responsabilă de reglarea coordonată a genelor amprentate dintr-un domeniu cromozomal. În unele clustere au fost identificate elemente de control al imprinting-ului (IC) cu rol major în controlul regional al expresiei genelor amprentate (Reik și Walter, 2001). Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză 490 IC-urile au fost studiate inițial pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unul dintre mecanismele posibile ale imprinting-ului genetic (Sapienza, 1990). Având în vedere că mecanismul heterocromatinizării specific eucariotelor nu este încă elucidat, studii detaliate au fost efectuate la Drosophila asupra fenomenului variegării. S-a constatat că variegarea este determinată de rearanjamentele cromozomale care poziționează genele în aproprierea heterocromatinei constitutive, responsabilă de represia expresiei genice (Locke și colab., 1988; Lloyd și colab., 1999). Comparând datele obținute la Drosophila cu tumorigeneza de la mamifere, a fost emisă ipoteza implicării genelor modificatoare (prin formarea de domenii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și Igf2 de la șoarece, a demonstrat că alelele paterne se replică mai devreme decât cele materne, în cadrul fiecărui ciclu celular (Kitsberg și colab., 1993). Rezultatele sugerează faptul că există o legătură strânsă între imprinting-ul genetic și compartimentarea fizică a regiunilor cromozomale amprentate. Aceste date au fost confirmate și pentru genele umane amprentate (Özçelik și colab., 1992). 31.1.3. METILAREA ADN Metilarea ADN prezintă un pattern specific de-a lungul generațiilor celulare și joacă un rol important în procesele de reglare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cazurile de PWS prezintă deleția segmentului 15q11-q13 din cromozomul 15 patern, iar 20- 25% dintre cazuri moștenesc ambele copii ale cromozomului 15 matern (disomie uniparentală - UPD matern). Aproximativ 1% din cazurile cu PWS nu prezintă nici deleția paternă a segmentului cromozomal patern amintit și nici disomie uniparentală, ci o microdeleție în centrul de control al imprintingului, localizat în segmentul 15q11-q13 (Fridman și colab., 2000). Sindromul Angelman (AS) este o boală care afectează dezvoltarea neuronală, fiind caracterizată prin dificultăți severe de învățare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorilor Wilms în rândul pacienților cu BWS este de 1000 de ori mai mare decât în populația normală (Webber și colab., 1998). BWS este extrem de heterogen din punct de vedere genetic, putând fi determinat atât de disomia uniparentală, de anomalii cromozomale, mutații de origine maternă în gena CDKN1C sau metilarea aberantă a regiunilor H19DMR1 și KvDMR 1. Regiunea amprentată 11p.15 conține două regiuni centrale de amprentare notate ICR: ICR1 (telomerică) reglează expresia IGF2 și H19, în timp ce ICR2 (centromerică) controlează expresia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și o serie de modificări precum pierderea preferențială a expresiei unuia dintre cromozomii parentali. Astfel de asocieri sunt reprezentate de neuroblastoame (pierderea cromozomului matern 1p36 și a cromozomului 2 patern), leucemia acută mieloblastică (pierderea cromozomului 7 patern), rabdomisarcoamele (pierderea regiunii cromozomale 11p15.5 materne) etc. Conform ipotezei celor două lovituri ale lui Knudson, genele supresoare tumorale sunt silențiate de obicei prin inactivarea secvențială a ambelor alele (fig. 31.6). În cazul expresiei alelei materne pentru genele supresoare tumorale, prima lovitură este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fenotipului tumoral. Cum am putea identifica asemenea kinaze? În două patologii umane tumorale - cancerul de sân și LCM - sunt țintite direct gene pentru două tirozinkinaze diferite și anume: Her-2/neu și, respectiv Bcr-Abl, fie prin amplificare genică, fie prin translocație cromozomală (Press și colab., 1990; Sawyers, 1999). Faptul că fiecare dintre aceste kinaze este țintită la nivel de ADN și că expresia forțată a fiecărei kinaze se realizează în modele murine conducând la fenotip tumoral reprezintă un argument puternic în sprijinul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1994). Un model de rearanjament de segmente genice imunoglobulinice propus de Hozumi și Tonegawa (1976) este prezentat și în figura 3.4. 3.2. REARANJAMENTUL DE SEGMENTE GENICE ÎN EDIFICAREA GENELOR FUNCȚIONALE ÎN SINTEZA CATENELOR IMUNOGLOBULINICE 3.2.1. LOCALIZAREA CROMOZOMALĂ A SEGMENTELOR GENICE IMUNOGLOBULINICE Până în prezent, cele mai complete date privind organizarea informației genetice pentru sinteza imunoglo- bulinelor au fost obținute la specia umană, la maimuțele antropoide și la șoarece, dintre mamifere, precum și la găină, dintre păsări. La om, segmentele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este unul nelegitim, deoarece implică participarea unor structuri genetice neomoloage, localizate într-unul și același cromozom, dar la distanțe mari, violând regulile „clasice” ale recombinării genetice propriu-zise, care implică schimb reciproc de segmente omoloage între cromozomii pereche, aflați în sinapsă cromozomală. Procesul de constituire a unui cistron imunoglobulinic s-ar putea numi recombinare, dacă la realizarea lui ar participa cei doi cromozomi omologi ai perechii, și care ar realiza o sinapsă nu „în registru”, adică centromer-la-centromer și genă-la-genă, ci o sinapsă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
al unei celule din măduva roșie hematopoietică, de la șoarece (Mus musculus domesticus). Morfologia stranie a acestuia ar putea fi interpretată în termenii realizării a două endocicluri neurmate de diviziune celulară, precum și a realizării în condiție de hiperploidie a unor rearanjamente cromozomale traduse prin existența punților cromatice care unesc genomurile diploide. Datoriă absenței fusului de diviziune, aceste genomuri diploide nu s-au putut separa, dar celula adoptând mecanismul amitotic, a realizat totuși o segregare genomică (original L. Gavrilă). Flexibilitatea și suplețea acestui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
transpoziție in vitro. De aici, s-a dedus că recombinarea somatică a segmentelor genice imunoglobulinice a derivat dintr-un mecanism ancestral de transpoziție în care a fost implicat transpozonul. Totodată, se poate deduce că proteinele RAG sunt responsabile de translocațiile cromozomale în care locii Ig sau TCR sunt conectați la alți loci genici. Structurile hairpin de la nivelul capetelor codificatoare oferă substratul pentru etapa următoare a reacției. Când o ruptură monocatenară este introdusă într-o catenă în vecinătatea structurii hairpin, atunci o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]