2,287 matches
-
ajunge la juxtapoziționarea unei părți din fiecare genă în segmentul reunit, ceea ce înseamnă crearea unei gene mixte, compuse. Pentru că, de regulă, ruperea celor două gene are loc la nivelul intronilor, se păstrează secvențele codificatoare ale fiecărei gene, care prin fuziune genică vor fi aduse într-un același cadru de citire. Rezultă un transcript himeric care deține mesajul genetic pentru o proteină hibridă. Un asemenea rearanjament a fost descris pentru prima dată, în cazul translocației t(9;22)(q34;q11). Efectele remanierilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogena c-myc rămâne în cromozomul implicat 8, dar genele pentru regiunile constante ale catenei ușoare a imunoglobulinelor (Cκ și Cω) sunt translocate într-o regiune 3’ distală, la oncogena c-myc, din cromozomul implicat 8 (8q+). În urma unor asemenea translocații, locii genici imunoglobulinici sunt clivați, astfel că secvențele care codifică pentru porțiunea variabilă a moleculei de imunoglobulină (Vκ sau Vω) rămân în cromozomul 2 sau, respectiv, în cromozomul 22 (Nowell și Croce, 1986). Exonul 1 al genei myc reprezintă o parte necodificatoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Exonul 1 al genei myc reprezintă o parte necodificatoare a acestei protooncogene și, de obicei, nu este inclus în materialul translocat. Aceasta face ca protooncogena myc să fie lipsită de elementele sale de control normal, aflate în amonte de secvența genică, astfel că ea intră sub controlul unui alt domeniu cromatinic mult mai activ, fiind exprimată la nivele anormal de înalte (amplificare funcțională). Multe alte rearanjări cromozomale aduc diferite protooncogene în vecinătatea fie a unor gene pentru o anumită catenă imunoglobulinică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reușit clonarea genelor translocate din t(8;14), pentru ca ulterior, să fie clonate peste 100 de puncte de rupere în translocații, cu identificarea genelor din cromozomii participanți, în cele mai multe dintre rearanjările cromozomale. Translocația cromozomală reciprocă t(8;14) implică locusul genic pentru catena grea imunoglobulinică din cromozomul 14 și protooncogena c-myc din cromozomul 8, aceasta fiind caracteristică malignizărilor cu celule B, din limfomul Burkitt și leucemia limfoblastică acută (ALL). Haluska și colaboratorii (1986) au clonat și secvențiat punctele de rupere t
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din linia celulară SKW-3 implică direct regiunea flancatoare 3’ a genei c-myc. Acest punct de rupere a fost clonat și secvențiat. Punctul de rupere din cromozomul 8 se află la o distanță de 3 kb față de terminalul 3’ al secvenței genice c-myc, pe când cel din cromozomul 14 se află la 36 kb de terminalul 5’ al genei pentru regiunea constantă a catenei alpha a TCR din limfocitele T. Translocația a determinat un rearanjament precis al secvențelor din cromozomul 8 și ceea ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fi un segment funcțional J, din cromozomul 14. Secvențele semnal pentru reunirea V-J au apărut la nivelul punctului de rupere din ambii cromozomi 14 și 8, ceea ce sugerează că translocația a fost săvârșită în cursul rearanjamentului de segmente genice pentru asamblarea genei funcționale pentru TCR și este catalizată de sistemele enzimatice participante în reacțiile de reunire V-J. Implicarea genei c-myc în translocație și asocierea semnalelor de reunire la nivelul punctelor de rupere sunt similare situației din translocațiile în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și este catalizată de sistemele enzimatice participante în reacțiile de reunire V-J. Implicarea genei c-myc în translocație și asocierea semnalelor de reunire la nivelul punctelor de rupere sunt similare situației din translocațiile în care este implicată c-myc și locii genici imunoglobulinici din neoplasmele cu celule B, sugerând existența unor mecanisme comune de translocație și de dereglare a funcționării oncogenei celulare implicate în malignizările cu celule B și cu celule T. Deși, după translocație, gena pentru proteina MYC rămâne nemodificată structural
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celule B și cu celule T. Deși, după translocație, gena pentru proteina MYC rămâne nemodificată structural, are loc reprogramarea funcționării (transcrierii și traducerii) sale într-un moment nepotrivit pentru celulă. În plus, ea cade sub influența puternicului promotor al segmentelor genice imunoglobulinice, ceea ce face să fie transcrisă cu rată mare, având loc amplificarea funcțională a sa, ceea ce induce o proliferare intensă a celulelor în care s-a realizat translocația și instalarea stării de transformare malignă în asemenea celule. În proliferările maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
11 în același locus din cromozomul 14, conduce la apariția unor limfoame și leucemii specifice. La om, limfomul folicular cu celule B are la bază o translocație între cromozomii 14 și 18. Situsul de translocație din cromozomul 14 este locus genic pentru catena grea a imunoglobulinei, ceea ce sugerează că translocația activează o oncogenă aflată la locul de rupere cromozomală. Clonarea moleculară a indicat faptul că punctele de rupere sunt grupate într-o regiune mică a cromozomului 18. Probele moleculare din această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
într-o regiune mică a cromozomului 18. Probele moleculare din această regiune au evidențiat existența unei unități active de transcriere, identificându-se aici o nouă protooncogenă care a fost desemnată bcl-2 și care, ca urmare a translocației sale în locusul genic pentru catena grea a imunoglobulinei, este exprimată anormal. Analiza funcțională a dovedit că bcl-2 este de fapt o protooncogenă. Ulterior, prin asemenea analize au fost descoperite numeroase alte protooncogene devenite oncogene activate prin translocație cromozomală generatoare de expresie aberantă și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de fenotipuri anormale hematopoietice. În toate cazurile, este ruptă secvența genei mll (numită încă all-1, hrx, sau htrx) și, în consecință, apar proteine fuzionate, specifice leucemiei acute, proteine modificate considerate a fi esențiale în realizarea fenotipului tumoral. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcriere cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele care implică 11q23 sau 12p13, în care este situată gena care codifică pentru factorul de transcriere. Mulți dintre factorii de transcriere sunt exprimați în cursul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pre-B, apoi domenii cu cutii perechi, precum PAX3, în rabdomiosarcom, domenii zinc-finger, precum ETO, în leucemiile nonlimfoblastice acute și proteine care conțin un domeniu zinc-finger, numit domeniul LIM, cum sunt LMO 1 și LMO 2, în T-ALL. Rezultatul fuziunii genice este sinteza unui factor de transcriere himeric. Un asemenea factor a fost descoperit după clonarea punctului de rupere din translocația t(1;19), întâlnită în anumite leucemii cu celule pre B ale copiilor, în care apare gena e2a (care codifică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Astfel, conversia oncogenică a lui ews urmează o schemă comună de activare, întâlnită și la alte protooncogene implicate în tumorigeneză. Consecințe similare au fost observate în translocații cromozomale specifice care conduc la fuziunea ews cu chn (un membru al suprafamiliei genice a receptorului steroid/tiroidian) asociate cu condrosarcoame mixoide. Translocația cromozomală specifică t(X;18)(p11.2; q11.2) din sarcoamele sinoviale conduce la fuziunea genei syt, din cromozomul 18, fie cu ssx1, fie cu ssx2, din Xp11.2. Translocațiile t
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fuziuni ale genelor pax3-fkhr și pax7-fkhr, caracteristice rabdomiosarcomului alveolar. Ca urmare, rezultă o proteină himerică PAX3-FKHR care devine un transactivator mult mai puternic decât proteina singulară PAX3. Și în tumorile solide benigne apar anomalii cromozomale care au ca rezultat fuziuni genice. Genele aflate în punctele de rupere din translocații sunt înalt conservate în evoluția lumii vii, omologia lor la specii aflate pe trepte diferite ale scării filogenetice (Saccharomyces, Caenorhabditis, Drosophila și Homo sapiens sapiens) fiind bine dovedită. Exemplu notabil este cel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
translocația celei mai mari părți a genei rara pentru receptorul α al acidului retinoic (RARA) din cromozomul 17, la porțiunea 3’ a genei pml din cromozomul 15, ceea ce face să fie generată o genă fuzionată pml-rara. Mecanismul prin care fuziunea genică induce leucemia este însă necunoscut. Simbolul pml derivă de la promyelocytic leukemia. Gena fuzionată pml-rara este reținută în cromozomul 15 și codifică sinteza unei proteine fuzionate PML-RARA care are ca efect blocarea diferențierii normale a mielocitelor. Prin tratament cu derivați ai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin translocație în justapozițiune cu gena pentru catena δ a receptorului limfocitelor T (TCRD), din cromozomul 14. Translocația t(11;14) (p15; q11) stă la baza patogenezei LAL cu celule T, prin supraexprimarea Ttg 1, ca urmare a noului context genic creat prin translocație. În concluzie, anomaliile cromozomale din celulele transformate malign condiționează expresia unor noi factori de transcriere reprezentați de: a) proteine himerice, cu compoziție structurală nouă, generată prin fuziunea genelor; b) proteine normale structural, dar activate într-un tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ALL). Deși activatorii transcrierii se află în centrul multor puncte de rupere din neoplaziile umane, nu se cunoaște modul în care astfel de schimbări în echilibrul componentelor de transcriere disponibile într-o anumită celulă pot să modifice pattern-ul expresiei genice și să genereze susceptibilitate la oncogeneză. Faptul că geneza unor factori himerici de transcriere poate promova atât malignizările leucemice, cât și apariția tumorilor solide umane, sugerează că în ambele tipuri de neoplazii sunt funcționale aceleași mecanisme ale transformării maligne. Malignizările
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realiza prin metilarea progresivă a insulelor CpG. Analiza ADN prelevat de la pacienți cu CML a arătat existența insulelor CpG submetilate, în momentul diagnosticării, dar prezintă invariabil metilarea insulelor CpG, în CML avansat. Acesta este un indiciu al faptului că inactivarea genică poate fi realizată prin mecanisme epigenetice. Dacă metilarea ADN este evenimentul inițial sau evenimentul care consolidează, este mai puțin important decât faptul că secvența primară a ADN nu a fost afectată. Faptul este de o importanță deosebită, deoarece lasă deschisă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a ADN nu a fost afectată. Faptul este de o importanță deosebită, deoarece lasă deschisă posibilitatea reversiei inactivării genei supresor tumorale pentru a bloca progresia CML spre criza blastică. Deși acum sunt înțelese alterările funcționale și consecințele fenotipice ale fuziunilor genice, încă nu se poate da un răspuns la întrebarea: de ce și cum gene neînrudite, dispuse în loci genici aflați în cromozomi îndepărtați, sunt atât de specific și constant reunite în tipuri distincte de tumori ? Un criteriu important este selecția biologică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genei supresor tumorale pentru a bloca progresia CML spre criza blastică. Deși acum sunt înțelese alterările funcționale și consecințele fenotipice ale fuziunilor genice, încă nu se poate da un răspuns la întrebarea: de ce și cum gene neînrudite, dispuse în loci genici aflați în cromozomi îndepărtați, sunt atât de specific și constant reunite în tipuri distincte de tumori ? Un criteriu important este selecția biologică, în care fuziunile genice neletale, dar asociate cu proliferare continuă, oferă tipului particular de celulă un puternic avantaj
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
poate da un răspuns la întrebarea: de ce și cum gene neînrudite, dispuse în loci genici aflați în cromozomi îndepărtați, sunt atât de specific și constant reunite în tipuri distincte de tumori ? Un criteriu important este selecția biologică, în care fuziunile genice neletale, dar asociate cu proliferare continuă, oferă tipului particular de celulă un puternic avantaj selectiv. Pentru o funcționare corespunzătoare, rupturile cromozomale apar în general în introni specifici, ceea ce dă posibilitatea de a combina domeniile funcționale necesare și în același timp
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cadrul de citire al celor două regiuni codificatoare juxtapuse. În plus, transcriptele și proteinele fuzionate trebuie să fie exprimate în mod adecvat și să fie suficient de stabile pentru a avea valoare selectivă. Recombinarea care are loc în procesul fuziunilor genice este una neomoloagă, dar studiile de secvențiere au evidențiat motive secvențiale scurte, aflate în apropierea punctelor de rupere, care pot facilita interacțiunea cu aparatul enzimatic de recombinare. Acum este bine dovedită implicarea în tumorigeneză a dereglării mecanismelor de control al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rudele purtătorilor mutației brca1 5382 ins C, situată în apropierea capătului 3’ al genei, au un risc mai mare de a face neoplazie ovariană, comparativ cu rudele purtătorilor mutației brca1 185 del AG, localizată în apropierea capătului 5’ al secvenței genice. Această observație este susținută de existența unui domeniu care oferă în mod specific protecție împotriva declanșării evenimentelor care determină manifestarea neoplaziei ovariene. Mutațiile care trunchiază secvența genică localizată 5’ față de acest domeniu, cresc mai ales riscul de neoplazie ovariană, pe când
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
purtătorilor mutației brca1 185 del AG, localizată în apropierea capătului 5’ al secvenței genice. Această observație este susținută de existența unui domeniu care oferă în mod specific protecție împotriva declanșării evenimentelor care determină manifestarea neoplaziei ovariene. Mutațiile care trunchiază secvența genică localizată 5’ față de acest domeniu, cresc mai ales riscul de neoplazie ovariană, pe când mutațiile cu localizare 3’ față de acesta, conferă un risc mult mai redus pentru neoplazia ovariană. Studiile realizate până în prezent arată că la bărbați, predispoziția genetică pentru neoplaziile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o regiune care prezintă frecvent LOH la pacientele cu cancer mamar. Studiile realizate de Seitz și colaboratorii (1998) și Sobol și colaboratorii (1994) în această direcție nu au fost însă concludente. Liu și colaboratorii (2007) au comparat profilul de expresie genică al celulelor canceroase de sân cu tumorigenicitate redusă CD44 + CD24 cu acela al celulelor epiteliale normale. Genele care se exprimă diferențiat au fost utilizate spre a genera o semnătură genică a „invazivității”, desemnată IGS186. Semătura genică de „invazivitate” IGS a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]