441 matches
-
formează o rețea bidimensională subțire („chicken-wire-like”) situată printre șirurile de celule hepatice, care se conectează la canalele biliare propriu-zise (adică cele care au pereți proprii) prin așa-numitele canale ale lui Hering [1]. Sinusoidele hepatice separă între ele cordoanele de hepatocite și sunt tapetate de celulele ce mărginesc sinusoidele, care stau pe fibre de reticulină. Aceste celule, care includ celulele endoteliale și celulele Kupffer și împreună constituie un sistem de apărare coordonat, nu sunt observabile în mod obișnuit pe probele de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
sinusoidele, care stau pe fibre de reticulină. Aceste celule, care includ celulele endoteliale și celulele Kupffer și împreună constituie un sistem de apărare coordonat, nu sunt observabile în mod obișnuit pe probele de biopsie [1,2]. Între celulele endoteliale și hepatocite există spațiul Disse, o zonă de schimb intercelular rapid. Acesta conține plasmă, puțin țesut conjunctiv care constituie rețeaua structurală normală a ficatului, celule perisinusoidale cum ar fi lipocitele (celule Ito sau celule interstițiale ce depozitează grăsime) și limfocite granulare mari
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
colorație specială evidențiază o rețea reticulinică regulată ce radiază din centrul lobulilor [1]. DEFINIȚIE Carcinomul hepatocelular (CHC) este o tumoră malignă cu diferențiere hepatocelulară. LEZIUNI PRECURSOARE ȘI INCIPIENTE Leziunile precanceroase ale CHC includ: focarele displazice, reprezentate de focare expansive de hepatocite atipice (displazice), vizibile doar la examinarea microscopică nu și la cea macroscopică. Atipiile, sau modificările displazice, reprezintă modificări celulare asemănătoare celor observate în celulele maligne, dar de amploare mai mică și nodulii displazici, leziuni nodulare formate din proliferări de hepatocite
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
hepatocite atipice (displazice), vizibile doar la examinarea microscopică nu și la cea macroscopică. Atipiile, sau modificările displazice, reprezintă modificări celulare asemănătoare celor observate în celulele maligne, dar de amploare mai mică și nodulii displazici, leziuni nodulare formate din proliferări de hepatocite atipice (displazice) detectabile inclusiv la examinarea macroscopică, iar uneori și la examinarea radiologică [3]. FOCARELE DISPLAZICE Modificările hepatocelulare care au fost cel mai mult asociate cu carcinogeneza în boala cronică a ficatului pot îmbrăca mai multe forme:modificări cu celule
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
boala cronică a ficatului pot îmbrăca mai multe forme:modificări cu celule mici,modificări cu celule mari și focarele lipsite de fier (din hemocromatoza ereditară) [3, 4]. Modificările cu celule mici, descrise inițial ca „displazie cu celule mici”, constau în hepatocite cu un volum celular micșorat, cu nucleu mărit, cu pleomorfism nuclear și hipercromazie. Bazofilia citoplasmatică dă impresia unei aglomerări nucleare. Modificările celulelor mici sunt datorate unei proliferări mai active decât cea a hepatocitelor înconjurătoare, însoțite de câștiguri sau pierderi cromozomiale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
ca „displazie cu celule mici”, constau în hepatocite cu un volum celular micșorat, cu nucleu mărit, cu pleomorfism nuclear și hipercromazie. Bazofilia citoplasmatică dă impresia unei aglomerări nucleare. Modificările celulelor mici sunt datorate unei proliferări mai active decât cea a hepatocitelor înconjurătoare, însoțite de câștiguri sau pierderi cromozomiale, de o scurtare a telomerelor, de inactivarea punctului de control p21. Aceste modificări conduc la o asemănare morfologică cu CHC incipient, constituindu-se într-un spectru histologic continuu până la CHC propriu-zis. Modificările cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
sau pierderi cromozomiale, de o scurtare a telomerelor, de inactivarea punctului de control p21. Aceste modificări conduc la o asemănare morfologică cu CHC incipient, constituindu-se într-un spectru histologic continuu până la CHC propriu-zis. Modificările cu celule mari constau în hepatocite mărite de volum, cu nuclei mari, pleomorfi, adesea hipercromatici și uneori multinucleați. Această modificare este legată de îmbătrânirea celulară și de colestază. Totuși, modificările cu celule mari întâlnite în hepatita cronică B par să fie mai degrabă leziuni de natura
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
în literatură). Trăsăturile caracteristice, adeseori văzute în combinație, includ: o densitate celulară crescută, mai mult decât dublul celei din parenchimului adiacent, cu nuclei măriți; un model de creștere trabecular, neregulat și subțire; structuri pseudoglandulare;un exces de acumulări lipidice în hepatocite;artere nepereche;tracturi portale intratumorale [3,4]. Detectarea unei invazii stromale califică leziunea ca fiind un CHC. Trebuie accentuat că nu orice CHC de mici dimensiuni (definit prin articolul consensual din 1995 ca un CHC măsurând mai puțin de 2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
mixt hepatobiliar cu fenotip de celule stem/progenitoare și imunofenotip mixt (în aceeași celulă, nu în arii distincte, se evidențiază atât fenotip de hepatocât și de colangiocarcinom) [8,9]. MICROSCOPIA CHC clasic este format din celule tumorale asemănătoare citologic cu hepatocitele. Stroma este formată din spații sinusoidale tapetate de un singur strat de celule endoteliale, care spre deosebire de celulele endoteliale sinusoidale normale, prezintă modificări de capilarizare, devenind pozitive imunohistochimic la CD34, factorul VIII, laminină subendotelială și colagenul de tipul IV. Observarea ultrastructurală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Resiga, Rareș Buiga, Alexandru Șerban () [Corola-publishinghouse/Science/92127_a_92622]
-
purtătorii genotipului CT sau TT și un nivel mai scăzut al bilirubinei serice [10]. MUTAȚII ALE GENELOR DE TRANSPORT CANALICULAR Transportul constituenților biliari este reglat de activitatea unor gene care codifică proteinele sistemului de transport, exprimat la suprafața apicală a hepatocitelor și a colangiocitelor [11]. Mutațiile genelor care codifică sistemele de transport pot influența secretia biliară, pot produce o modificare a concentrației constituenților biliari, cu expunerea colangiocitelor la xenobiotice sau mutageni endogeni, care pot interveni în tumorigeneză. Polimorfismul MRP2/ ABCC 2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
Polimorfismul MRP2/ ABCC 2 Proteina 2 asociată proteinei de rezistență multidrog (MRP 2) este cunoscută în terminologia nouă sub numele de ABCC 2 și este un membru al transportatorilor casetei de legare ATP (ABC), exprimați la nivelul membranei apicale a hepatocitelor si colangiocitelor. Ele joacă un rol major în clearance-ul biliar al agenților toxici exo și endogeni. Varianta genetică a ABCC2: c.3972 C>T la nivelul exonului 28 se asociază cu riscul de carcinom hepatocelular (CHC), dar de asemenea și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
19 (CYFRA 21-1) Citokeratinele reprezintă constituenți ai proteinelor filamentare ale citoscheletului celulelor epiteliale. Evidențierea citokeratinelor în ser în procesele neoplazice reprezintă un marker surogat pentru prezența celulelor tumorale circulante de origine epitelială [105]. Expresia diferită a fragmentelor de citokeratină în hepatocite (CK8 și 18) și colongiocite (CK 7, 8, 18 și 19), face posibilă diferențierea hepatocarcinomului de colangiocarcinom [106]. Deși citokeratina 19 este exprimată de variate celule epiteliale, ea este supraexpresată în cancerul căilor biliare [107]. În colangiocarcinom, la o valoare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
gena pe cromozomul 2q (17). Două enzime extrem de importante pentru metabolismul lipidelor (lipoprotein lipaza și lipaza hormon sensibilă) se află sub controlul insulinei. Lipoliza și lipogeneza sunt două procese extrem de sensibile la insulină, indiferent unde au loc (la nivelul adipocitului, hepatocitului sau a celulei musculare). Funcția lor va fi prezentată într-un subcapitol separat. Proteinele alimentare (circa 30 g la o masă) sunt digerate până la aminoacizi, iar aceștia sunt absorbiți aproape la fel de rapid ca și glucidele. Odată absorbiți, aminoacizii sunt transportați
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
cât și postnatal. În oncogeneza virală, mai exact în carcinomul hepatic indus de virusul hepatitic B (HBV), diagnosticul serologic are defectele sale: antigenul HBs nu e constant prezent. În schimb, analiza genică indică totdeauna integrarea HBV în genomul (ADN-ul) hepatocitelor. Alte avantaje oferite de analiza ADN constau din: a) cantitatea mică de material ce trebuie recoltat: nucleul fiecărei celule diploide conține 6 picograme de ADN (6x1012g). Un ml. de sânge total conține cca. 30-50 micrograme de ADN (funcție de randamentul metodei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
utilizarea metodei „Quantitative Telomerase Detection (QTD), iar lungimea telomerelor a fost măsurată prin metoda „fluorescence in situ hybridization: FISH“). Transfecția tranzitorie și metoda „luciferase assay“ au fost utilizate pentru evaluarea activității promotorului TERT. HuH-7 este o linie bine diferențiată de hepatocite derivate dintr-un carcinom hepatocelular, prelevată dintr-o tumoră de ficat de la un pacient japonez în 1982. Linia a fost stabilizată de H. Nakabayshi și J. Sato. HuH-7 este o linie celulară imortalizată de celule epiteloide tumorigenice, care cresc uzual
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1982. Linia a fost stabilizată de H. Nakabayshi și J. Sato. HuH-7 este o linie celulară imortalizată de celule epiteloide tumorigenice, care cresc uzual în monostrat 2D. Rezultatele au arătat că sub influența proteinei „care“ VHC, cantitatea de telomerază din hepatocitele liniei HuH-7 crește de peste două ori. Iată, așadar, una din explicațiile transformării canceroase a hepatocitelor in vivo, sub influența VHC. Probabil că există însă și numeroase alte mecanisme patogenice la nivel molecular, care rămâne să fie elucidate. Adenovirusurile nu posedă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulară imortalizată de celule epiteloide tumorigenice, care cresc uzual în monostrat 2D. Rezultatele au arătat că sub influența proteinei „care“ VHC, cantitatea de telomerază din hepatocitele liniei HuH-7 crește de peste două ori. Iată, așadar, una din explicațiile transformării canceroase a hepatocitelor in vivo, sub influența VHC. Probabil că există însă și numeroase alte mecanisme patogenice la nivel molecular, care rămâne să fie elucidate. Adenovirusurile nu posedă anvelopă, iar ADN-ul lor linear are o lungime de 30-38 Kb. La gazda om
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
TNF) pot, în unele cazuri, să stimuleze genele antiapoptotice contribuind la supraviețuirea celulei, după cum în alte condiții, pot favoriza mecanismele apoptotice. Redăm după Cynthia R. L. Webster (op.cit., p. 791) o privire generală asupra efectelor pro sau contra supraviețuire a hepatocitului. Evenimentele moleculare puse în evidență în fig. 4-19, debutează (coloana verticală din stânga) cu prinderea (cuplarea) ligandului TNFα pe receptorii specifici (TNFαR) prezenți pe suprafața celulei. De notat că în celula hepatică normală, receptorii tnFR sunt slab reprezentați. Numărul lor crește
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virus parțial dublu catenar încadrat taxonomic în familia Hepadnaviridae. El este asociat frecvent cu infecții cronice progresive, cu ciroză și carcinom primitiv hepatic. Nu se cunoaște precis mecanismul carcinogenezei VHB, însă studii recente au evidențiat hiperexpresia unor inhibitori ai apoptozei hepatocitelor infectate. Peptidele virale codificate de genele preS2 și X sunt implicate în procesul neoplazic. VHB reprezintă o problema majoră de sănătate publică la nivel mondial. Se estimează că mai mult de 350 de milioane de oameni sunt purtători cronici de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doar la anumiți pacienți, în special la cei cu grefe de ficat și, ocazional, la pacienții cu transplant renal sau de măduva osoasă. Astfel, titruri virale mari în ser și în țesutul hepatic pot avea un efect citopatic direct asupra hepatocitelor. 8.1.2.2. Diagnosticul virusologic Metodele de amplificare au fost folosite de multe laboratoare clinice pentru detectarea VHB în sânge, lichide biologice, sau probe de țesut. Din punct de vedere tehnic, amplificarea PCR a ADN-ului VHB este realizată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
necesară dezvoltării carcinomului hepatic după infecția cu VHB poate sugera și o acțiune indirectă a virusului. Răspunsul imun al gazdei, împotriva pro tei nelor virale cu efect toxic asupra celulelor hepatice, pe termen lung poate cauza o necroză continuă a hepatocitelor, cu regenerare celulară consecutivă. Rezultă modificări genetice 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om care se cumulează. În plus, infecția persistentă cu VHB poate fi potențată de cancerigeni exogeni precum alcoolul și aflatoxina. Deși integrarea ADN-ului VHB în genomul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elementele de reglementare. 8.1.2.3.2. Carcinogeneza directă - VHB X, alte gene virale și gene ale gazdei ADN-ul VHB poate induce transformarea malignă și prin alt mecanism. Integrarea ADN-ului viral în situsuri aleatoare din ADN-ul hepatocitului gazdă este compatibil cu activarea transcrierii în trans. Genomul VHB conține doi transactivatori. Gena VHB X codifică o proteină de 17 kDa, care este un puternic transactivator al unei serii de promotori celulari, inclusiv a unora care reglementează proliferarea și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
contaminate cu aflatoxina B1. Mutații ale proteinei p53 de la diverse situsuri din cadrul genei P53 au fost găsite în asociere cu mutația de retinoblastom (Rb), o altă importantă genă supresoare tumorală, și acestea împreună ar putea contribui la transformarea malignă a hepatocitelor. Nu s-a demonstrat nicio corelare între integrarea ADN VHB și aceste mutații în combinație. Această regiune a genomului este adesea inclusă în ADN-ul integrat VHB și trunchierea 3’ este de obicei prezentă. În plus, există dovezi că pre-S2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
purtătorii asimptomatici ai virusului. Factorul de creștere tumorală (tGF-α), un regulator autocrin de creștere a celulelor și al regenerării poate fi detectat în HCC și în jurul țesutului hepatic. În acesta din urmă, TGF-α s-a dovedit a fi supraexprimat în hepatocitele în care este detectat AgHBs și există unele dovezi că acesta poate fi, de asemenea, supraexprimat în celulele maligne care conțin ADN al VHB integrat. Aceste constatări sugerează faptul că o interacțiune între VHB și TGF-α în țesutul hepatic de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inducerea de boli hepatice cronice necro-inflamatorii. Un sprijin suplimentar este fur nizat de concluziile rezultate din studii realizate la șoarecii transgenici utilizând gena VHB pre-S/S. Acești șoareci produc în exces anvelopa (pre-S1), proteina se acumulează în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor, producând leziuni grave și persistente la nivelul acestor celule cu inflamație, hiperplazie regenerativă, dereglarea transcripțională progresând în cele din urmă la neoplazie. Transformarea malignă în curs de dezvoltare, în prezența bolii hepatice cronice necro-inflamatorii, indiferent de cauza acesteia este probabil
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]