352 matches
-
produs un spectru enorm și divers de receptori de antigene, prin recombinarea segmentelor genice și prin mutație somatică. Deoarece, în populația generală există multe alele HLA, cele mai multe persoane neînrudite poartă două alele diferite într-un anumit locus genic și sunt heterozigote. Indivizii care poartă două alele identice într-un același locus genic din ambii cromozomi omologi sunt homozigoți pentru acel locus genic. Această situație este întâlnită doar la gemenii monozigotici, fiind rarisimă în populația generală. Fiecare alelă HLA este desemnată prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu ajutorul primerilor și / sau al probelor. În cadrul procedurii de secvențiere a ADN se utilizează PCR în vederea amplificării genei de interes, iar ADN amplificat este secvențiat direct, fără o clonare prealabilă a ADN într-un vector potrivit. Cum majoritatea persoanelor sunt heterozigote la locii HLA, se pot alege primeri cu specificitate de secvență, spre a se realiza amplificarea unei singure alele la un locus HLA testat. Există alternativa amplificării unui amestec de alele și de a le secvenția, utilizându-se analiza pozițiilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de hemoglobină Lepore. Hemoglobina Lepore este anormală și apare printr-un mecanism de crossing-over inegal între două gene distincte β și δ, având ca rezultat formarea unei gene hibride βδ care condiționează sinteza unei catene globinice hibride β-δ. La indivizii heterozigoți pentru hemoglobina Lepore (α2 ββ-δ) se produce o mai mare cantitate de hemoglobină normală decât de hemoglobină Lepore și, ca urmare, ei pot supraviețui. Mutația Lepore afectează și capacitatea de sinteză a hemoglobinei tip Lepore de către celula heterozigotă, care este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
La indivizii heterozigoți pentru hemoglobina Lepore (α2 ββ-δ) se produce o mai mare cantitate de hemoglobină normală decât de hemoglobină Lepore și, ca urmare, ei pot supraviețui. Mutația Lepore afectează și capacitatea de sinteză a hemoglobinei tip Lepore de către celula heterozigotă, care este mai mică decât capacitatea de sinteză a HbA normale. Se poate constata că evenimentele mutaționale realizate la nivelul genelor globinice (fuziuni genice, mutații punctiforme, mutații de modificare a cadrului de citire - frameshift) nu au efectele deletorii dezastruoase pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
anul 1923, Taliaferro și Huck au stabilit că anemia falciformă are un caracter ereditar. În anul 1949, Neel și Beet au stabilit, independent unul de celălalt, că pacienții cu anemie falciformă severă sunt homozigoți și mor de tineri, în condiție heterozigotă gena pentru acest caracter determinând doar o formă ușoară de anemie. În același an, 1949, se consemnează momentul decisiv al elucidării naturii moleculare a acestei maladii ereditare, datorat celebrului chimist american Linus Pauling, laureat al Premiului Nobel pentru descoperirea structurii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
implicată în sinteză”. Această concluzie a fost formulată în anul 1949, independent unul de celălalt de E.A. Beet și J.V. Neel aceștia precizând că alela mutantă apare în condiție homozigotă (βSβS) la persoanele suferinde de anemie falciformă și în condiție heterozigotă (βAβS) la persoane aparent sănătoase dar ale căror eritrocite capătă formă de seceră (caracterul sickling), atunci când sunt expuse la condiții de hipoxie experimentală (în laborator) sau ajung în condiții de aer rarefiat, de la mari înălțimi. În același an 1949, Linus
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
an 1949, Linus Pauling a inițiat cercetarea hemoglobinei prin tehnica electroforezei. El a constatat că hemoglobina HbA a persoanelor normale migrează mai încet decât aceea a persoanelor suferinde de anemie falciformă, desemnată HbS (fig. 16.13). Purtătorii au structura genetică heterozigotă (HbAHbS) și manifestă trăsătura sickling prezentând un amestec de HbA și HbS, ceea ce este o dovadă că alela HbA nu este dominantă asupra alelei HbS, după cum nici HbS nu este recesivă față de HbA, raportul dintre aceste două alele fiind unul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
hemoglobinelor. Linus Pauling și colaboratorii (1949) au introdus și simbolurile pentru structura genetică, după cum urmează: genotipul normal βAβA, genotipul pentru anemia falciformă βSβS („S” derivat de la Sickle-cell anemia) și genotipul pentru caracterul sickling adică fenotipul celular falciform βAβS, cu genotip heterozigot, respectiv pentru „purtători” ai alelei mutante. În anul 1956, V.M. Ingram lucra în același laborator din Cambridge, în care celebrul Max Perutz își continua cercetările în cristalografie, Francisc Sanger stabilise secvența de aminoacizi a insulinei, iar Crick și Watson elaborase
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
6 a catenei β, cu valina, caracteristică hemoglobinei HbS, influențează solubilitatea și cristalizarea acestei hemoglobine, în condiții de hipoxie. Pacienții cu anemie falciformă gravă moștenesc câte un exemplar al genei pentru catena β modificată (HbS) de la fiecare dintre părinții lor heterozigoți și astfel ei sunt total lipsiți de hemoglobină normală HbA. La un nivel relativ redus de hipoxie, HbS a pacienților cu anemie falciformă polimerizează în filamente de greutate moleculară mare care se asociază, formând mănunchiuri de fibre. Rezultă cristale de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
abdominale și ale musculaturii scheletice. După câțiva ani, țesuturile perfuzate insuficient cu sânge, se necrozează, iar splina se atrofiază, conducând la finalul fatal al celor cu structură genetică homozigotă HbS HbS. Persoanele cu trăsătura celulelor falciforme (sickling) care însă sunt heterozigote având o genă normală (HbβA) și o genă anormală (HbβS) prezintă doar 25-40% hemoglobină anormală de tip HbS și 75-60% hemoglobină normală HbA. Din punct de vedere clinic, asemenea persoane sunt normale, având o durată medie de viață obișnuită, caracteristică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
populației. Dar, în populațiile bântuite de malarie, frecvența genei „rele” a HbS rămâne neașteptat de ridicată, aceasta fiind perpetuată prin heterozigoți. Ea realizează, contrar tuturor probabilităților, o frecvență înaltă, tocmai datorită avantajului adaptativ pe care gena „rea” îl conferă purtătorului (heterozigotului) față de agentul malariei, protozoarul Plasmodium falciparum, care nu- și poate desfășura ciclul de viață în eritrocitele persoanelor homozigote (HbS HbS), dar nici în ale celor heterozigote (HbA HbS). Pentru diminuarea efectelor negative ale anemiei falciforme se utilizează medicamente prin care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o frecvență înaltă, tocmai datorită avantajului adaptativ pe care gena „rea” îl conferă purtătorului (heterozigotului) față de agentul malariei, protozoarul Plasmodium falciparum, care nu- și poate desfășura ciclul de viață în eritrocitele persoanelor homozigote (HbS HbS), dar nici în ale celor heterozigote (HbA HbS). Pentru diminuarea efectelor negative ale anemiei falciforme se utilizează medicamente prin care se urmărește diminuarea procesului de polimerizare a moleculelor de HbS. Heterozigoții HbA HbS sunt aparent normali, în condițiile unei concentrații obișnuite de oxigen, dar fac o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
desfășura ciclul de viață în eritrocitele persoanelor homozigote (HbS HbS), dar nici în ale celor heterozigote (HbA HbS). Pentru diminuarea efectelor negative ale anemiei falciforme se utilizează medicamente prin care se urmărește diminuarea procesului de polimerizare a moleculelor de HbS. Heterozigoții HbA HbS sunt aparent normali, în condițiile unei concentrații obișnuite de oxigen, dar fac o ușoară anemie falciformă, la altitudini cu concentrații scăzute de oxigen din care cauză screening-ul acestei condiții este obligatoriu la încorporarea recruților în armata SUA, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care cauză screening-ul acestei condiții este obligatoriu la încorporarea recruților în armata SUA, în special a celor de culoare, deoarece în aviație sau în parașutism se pot atinge înălțimi de peste 5000 m, cu aer rarefiat și concentrație scăzută de oxigen. Heterozigoții (purtătorii) infectați cu agentul malariei fac o formă ușoară a acestei boli, pe când indivizii homozigoți normali (HbA HbA) fac o formă gravă de malarie. Mutația genetică care a condus la apariția hemoglobinei anormale HbS se pare că s-a produs
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a produs într-o regiune a Africii care cuprinde Senegalul, Benin și Bantum și s-a răspândit în toate zonele bântuite de malarie, prin avantajul selectiv pe care alela mutantă l-a conferit purtătorilor ei, față de malarie. În SUA, condiția heterozigotă s-a perpetuat în populația de negrii, aduși ca sclavi din Africa, în urmă cu mai mult de două secole. Modificarea prin substituție sau deleție a secvenței de aminoacizi a catenelor globinice conduce la apariția unor catene globinice cu proprietăți
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a catenelor globinice conduce la apariția unor catene globinice cu proprietăți alterate pentru funcția moleculei hemoglobinice, unele neutrale, altele deosebit de grave, chiar incompatibile cu viața,. Anemia cu celule falciforme este prezentă la homozigoții HbS HbS care produc exclusiv hemoglobina S, heterozigoții HbA HbS fiind aparent normali din punct de vedere fenotipic. Electroforeza hemoglobinei prelevată de la heterozigoți relevă existența în sângele lor a două tipuri de hemoglobină desemnată HbA (normală) și HbS (care induce forma de seceră a eritrocitului) în proporții inegale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
două tipuri de hemoglobină desemnată HbA (normală) și HbS (care induce forma de seceră a eritrocitului) în proporții inegale, cu mult în favoarea HbA, respectiv 60% HbA și 40% HbS. În condiții experimentale, de reducere accentuată a tensiunii de oxigen, hematiile heterozigoților iau formă caracteristică de seceră și pe aceasta se bazează screening-ul heterozigoților în populația umană. Modelul ereditar al anemiei falciforme nu este atât de simplu, pe cât pare în aparență. Deoarece cele două alele HbA și HbS sunt în egală măsură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de seceră a eritrocitului) în proporții inegale, cu mult în favoarea HbA, respectiv 60% HbA și 40% HbS. În condiții experimentale, de reducere accentuată a tensiunii de oxigen, hematiile heterozigoților iau formă caracteristică de seceră și pe aceasta se bazează screening-ul heterozigoților în populația umană. Modelul ereditar al anemiei falciforme nu este atât de simplu, pe cât pare în aparență. Deoarece cele două alele HbA și HbS sunt în egală măsură funcționale, dar cu eficiență diferită în sinteza tipului corespunzător de catenă β
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
apariția unui fenotip nou (HbA - HbS), diferit de cel al formelor homozigote (HbA HbA și HbS HbS). După alte interpretări, în acest caz funcționează un mecanism în care anemia falciformă se transmite recesiv, dar fenomenul sickling ce apare la nivelul heterozigotului se manifestă dominant, deoarece el este manifest atât la homozigoți (HbS HbS) cât și la heterozigoți (HbA HbS). Producerea în același organism heterozigot, a hemoglobinei normale HbA (α2Aβ2A) și a hemoglobinei anormale HbS (α2Aβ2S) în care însă catena α este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
funcționează un mecanism în care anemia falciformă se transmite recesiv, dar fenomenul sickling ce apare la nivelul heterozigotului se manifestă dominant, deoarece el este manifest atât la homozigoți (HbS HbS) cât și la heterozigoți (HbA HbS). Producerea în același organism heterozigot, a hemoglobinei normale HbA (α2Aβ2A) și a hemoglobinei anormale HbS (α2Aβ2S) în care însă catena α este normală la ambele tipuri de hemoglobină, pe când catena β este modificată în proporție de până la 40% din hemoglobina totală, este dovada indirectă, dar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
realizarea unui complex molecular tetrameric, capabil să asigure încărcarea stabilă cu O2 și transportul acestuia de la plămâni la țesuturi și al CO2 de la țesuturi la plămâni. Cele două gene pentru catenele globinice suferă mutații independent una față de cealaltă. În cazul heterozigoților HbA HbS, sinteza a 60-75% de hemoglobină normală din cantitatea totală, este suficientă pentru asigurarea funcției normale a eritrocitului. Indivizii heterozigoți sunt avantajați selectiv în regiunile bântuite de malarie, deoarece Plasmodium falciparum nu se poate dezvolta normal în eritrocitele heterozigoților
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
CO2 de la țesuturi la plămâni. Cele două gene pentru catenele globinice suferă mutații independent una față de cealaltă. În cazul heterozigoților HbA HbS, sinteza a 60-75% de hemoglobină normală din cantitatea totală, este suficientă pentru asigurarea funcției normale a eritrocitului. Indivizii heterozigoți sunt avantajați selectiv în regiunile bântuite de malarie, deoarece Plasmodium falciparum nu se poate dezvolta normal în eritrocitele heterozigoților (HbA HbS) și de loc în hematiile homozigoților (HbS HbS). De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de genă „rea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
heterozigoților HbA HbS, sinteza a 60-75% de hemoglobină normală din cantitatea totală, este suficientă pentru asigurarea funcției normale a eritrocitului. Indivizii heterozigoți sunt avantajați selectiv în regiunile bântuite de malarie, deoarece Plasmodium falciparum nu se poate dezvolta normal în eritrocitele heterozigoților (HbA HbS) și de loc în hematiile homozigoților (HbS HbS). De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de genă „rea”, deletorie, în condiție homozigotă, care condiționează o maladie foarte severă (anemie falciformă) adesea cu efect letal. În zonele bântuite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
De altfel, gena HbS este un exemplu clasic de genă „rea”, deletorie, în condiție homozigotă, care condiționează o maladie foarte severă (anemie falciformă) adesea cu efect letal. În zonele bântuite de malarie, această genă deletorie oferă însă avantaj adaptativ purtătorilor (heterozigoților, HbA HbS), cărora le produce doar o formă ușoară de anemie, dar care nu suferă efectele nocive, adesea letale ale malariei. Așa se explică faptul că dacă în populația umană generală, această genă „rea” are o frecvență foarte mică, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
explică faptul că dacă în populația umană generală, această genă „rea” are o frecvență foarte mică, în zonele africane și mediteraneene, bântuite de malarie, frecvența ei atinge un nivel foarte ridicat, fiind întâlnită la 20% dintre indivizii populațiilor analizate. Avantajul heterozigotului a devenit o paradigmă a evoluționismului modern - teoria sintetică a evoluției - prin care se demonstrează că obiectul de acțiune al selecției naturale este ansamblul fenotipic de caractere al unei populații și nu fenotipul individual: o genă cu efect deletoriu, chiar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]