407 matches
-
distrugerea celulelor β fie direct (în cazul unor doze mari), fie prin inițierea unui răspuns imun (în doze mai mici, repetate) (Kolb-Bachofen et al., 1988). Astfel, s-a arătat că dozele multiple „sub-diabetogenice” de STZ pot induce un proces de insulița care progresează spre DZ într-o perioadă de săptămâni sau luni, forma de diabet denumită „low-dose-STZ-diabetes - LDS”. Astfel, teoretic ar fi posibil ca și la oameni, expunerea repetată la compuși N-nitrozo să acționeze similar cu dozele mici și repetate de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
spre DZ într-o perioadă de săptămâni sau luni, forma de diabet denumită „low-dose-STZ-diabetes - LDS”. Astfel, teoretic ar fi posibil ca și la oameni, expunerea repetată la compuși N-nitrozo să acționeze similar cu dozele mici și repetate de streptozotocin, promovând insulița și apariția DZ tip 1. Toate cele de mai sus au stat la baza elaborării ipotezei intervenției nitraților, nitriților și nitrozaminelor în patogenia DZ tip 1 la om. Este dovedit faptul că la oameni, în tractul digestiv, nitrații sunt reduși
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
pentru DZ tip 1 includ alterarea formării de hexameri de insulină (complex ce conține și ioni Zn), sinteză scăzută de Cu-Zn superoxid-dismutază (Cu-Zn ȘOD) - enzimă cu rol important de scavanger al radicalilor liberi, implicați și în procesul de insulița - și un efect direct al zincului asupra sistemului imun. În loc de concluzie. Dacă rolul factorilor trigger din mediu în apariția DZ tip 1 este indiscutabil, suntem încă departe de identificarea precisă a acestora, precum și a mecanismelor lor de intervenție. De aceea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
fost evidențiat la diabeticii purtători ai HLA A24 (Kimura et al., 2001). În sfârșit, a fost demonstrată lipsa insulinei și a progresiei către DZ la șoareci NOD knockout pentru genă normală a insulinei prezentând însă transgena pentru genă mutanta a insuliței cu B16:Alanina (Nakayama et al., 2005). Anticorpii antiinsulinici-IAA (Insulin Auto-Antibodies) sunt prezenți în ser la debut (deci înaintea inițierii oricărei insulinoterapii) la 50-70% dintre subiecți (Yu et al., 2000), mai frecvent la copii decât la adulți. Astfel, la copiii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
clare. O ipoteză ar fi că la purtătorii anumitor profiluri HLA diabetogene, GAD poate determina direct apariția unui răspuns imun anti-β-celular. În sprijinul acestei ipoteze vine observația că unele clone de limfocite Ț reactive la peptide tip GAD pot induce insulița și DZ la șoarecii NOD „naivi” (Zekzer et al., 1998). O a doua ipoteză este cea a „mimetismului molecular” - și anume că un raspuns imun îndreptat inițial împotriva unui antigen non-self dar care conține secvențe ăă similare cu un antigen
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Studiul intervenției citokinelor în patogeneza DZ tip 1 s-a făcut atât pe modelele experimentale animale cât și la om (Rabinovitch. 1998). Expresia citokinelor în insulele pancreatice în vivo. Există studii bazate pe evaluarea expresiei citokinelor la nivelul zonelor de insulița și corelația acestora cu apariția DZ tip 1 clinic manifest. În urma acestor studii, s-a cristalizat ipoteza că leziunile de insulița distructiva apar când citokinele de tip 1 (ÎL-2, ÎL-12, IFN?, TNF?) produse de către limfocitele din infiltratul inflamator insular domină
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1998). Expresia citokinelor în insulele pancreatice în vivo. Există studii bazate pe evaluarea expresiei citokinelor la nivelul zonelor de insulița și corelația acestora cu apariția DZ tip 1 clinic manifest. În urma acestor studii, s-a cristalizat ipoteza că leziunile de insulița distructiva apar când citokinele de tip 1 (ÎL-2, ÎL-12, IFN?, TNF?) produse de către limfocitele din infiltratul inflamator insular domină asupra citokinelor de tip 2 (ÎL-4, IL6 și ÎL-10). Alte citokine a caror expresie este crescută la nivelul leziunilor de insulița
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
insulița distructiva apar când citokinele de tip 1 (ÎL-2, ÎL-12, IFN?, TNF?) produse de către limfocitele din infiltratul inflamator insular domină asupra citokinelor de tip 2 (ÎL-4, IL6 și ÎL-10). Alte citokine a caror expresie este crescută la nivelul leziunilor de insulița distructiva sunt citokinele proinflamatorii produse de către macrofage: ÎL-1, ÎL-1? și TNF (Chung et al., 1997). Prin contrast, în cazul insuliței benigne, citokinele de tip 2 domină cantitativ și supresează expresia citokinelor de tip 1 (Rabinovitch 1994). Astfel, la șoarecii NOD
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
asupra citokinelor de tip 2 (ÎL-4, IL6 și ÎL-10). Alte citokine a caror expresie este crescută la nivelul leziunilor de insulița distructiva sunt citokinele proinflamatorii produse de către macrofage: ÎL-1, ÎL-1? și TNF (Chung et al., 1997). Prin contrast, în cazul insuliței benigne, citokinele de tip 2 domină cantitativ și supresează expresia citokinelor de tip 1 (Rabinovitch 1994). Astfel, la șoarecii NOD protejați față de apariția diabetului prin administrarea de insulină oral, există un numar crescut de limfocite Th2 la nivelul insulelor pancreatice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
tip 2, si citokina de tip 3 TGF? pare a fi protectoare. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de dezvoltarea DZ prin administrarea orală a insulinei, s-a evidențiat un numar crescut de celule producătore de TGF? la nivelul zonelor de insulița (Hancock et al., 1995). În ceea ce privește expresia citokinelor la nivelul insulelor pancreatice la pacienții cu DZ tip 1, datele sunt foarte limitate. Principalul obstacol este reprezentat de dificultatea obținerii materialului bioptic la om. În plus, la pacienții cu DZ tip 1
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
În ceea ce privește expresia citokinelor la nivelul insulelor pancreatice la pacienții cu DZ tip 1, datele sunt foarte limitate. Principalul obstacol este reprezentat de dificultatea obținerii materialului bioptic la om. În plus, la pacienții cu DZ tip 1 recent apărut, leziunile de insulița sunt deja în stadiul final, împiedicând evaluarea unor citokine care ar fi putut fi exprimate în primele stadii ale procesului inflamator insular. Astfel, până în prezent, doar IFN? și IFN? au fost asociate cu insulița destructiva la om (Rabinovitch, 1998). Efectul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
tip 1 recent apărut, leziunile de insulița sunt deja în stadiul final, împiedicând evaluarea unor citokine care ar fi putut fi exprimate în primele stadii ale procesului inflamator insular. Astfel, până în prezent, doar IFN? și IFN? au fost asociate cu insulița destructiva la om (Rabinovitch, 1998). Efectul citokinelor asupra insulelor pancreatice in vitro. Numeroase studii au arătat că anumite citokine au efecte „toxice” asupra celulelor β-pancreatice (atât murine cât și umane) in vitro. Astfel, în concentrații mici, citokinele Th1 TNF? și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
peste insulele in vitro. În concentrații mai mari și adăugate împreună, aceste citokine au efect citotoxic, distrugând celulele β (Mandrup-Poulsen et al., 1990). Deși toate aceste citokine sunt secretate în vivo de către limfocitele Ț și macrofagele de la nivelul zonelor de insulița destructiva, nu s-a demonstrat că ele ar avea un efect citotoxic direct asupra celulelor β. Mecanismele moleculare prin care aceste citokine (ÎL-1, TNF?, TNF?, IFN?) induc afectarea insulinosecreției și apoi destrucția β-celulară ar fi legate de producerea de oxid
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a NO) în celulele β și consecutiv inhibarea insulinosecreției (Corbett și McDaniel, 1995). În afară de efectul direct al citokinelor asupra insulelor, acestea pot crește susceptibilitatea celulelor ?-pancreatice la distrugerea de către limfocitele Ț citotoxice CD8+ care infiltrează insulele pancreatice în leziunile de insulița (Rabinovitch, 1998). Expresia transgenică a citokinelor în celulele β. Au fost efectuate și studii pe șoareci transgenici, la care în celulele β au fost introduse genele unor diferite citokine, urmate de expresia acestora la nivelul insulelor pancreatice. Acestea au arătat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
urmate de expresia acestora la nivelul insulelor pancreatice. Acestea au arătat că, la șoarecii în mod natural rezistenți la apariția DZ, expresia transgenică de către celulele-? a IFN? (Stewart et al., 1993), si IFN? (Sarvetnick et al., 1988) duce la apariția insuliței destructive și evoluție spre DZ tip 1. Expresia transgenică a TNF?, TNF? și ÎL-6 induce o insulița nedestructivă (Picarella et al., 1993; Campbell et al., 1994) iar expresia de ÎL-10 și TGF? determina doar apariția unor fenomene inflamatorii peri-insulare (Wogensen
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
rezistenți la apariția DZ, expresia transgenică de către celulele-? a IFN? (Stewart et al., 1993), si IFN? (Sarvetnick et al., 1988) duce la apariția insuliței destructive și evoluție spre DZ tip 1. Expresia transgenică a TNF?, TNF? și ÎL-6 induce o insulița nedestructivă (Picarella et al., 1993; Campbell et al., 1994) iar expresia de ÎL-10 și TGF? determina doar apariția unor fenomene inflamatorii peri-insulare (Wogensen et al., 1993; Sanvito et al., 1995). Este important de menționat că la șoarecii NOD (în mod
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
că deleția izolată a nici uneia dintre citokine nu duce la prevenirea apariției DZ tip 1 (Rabinovitch 1998). În plus, unele citokine (cum ar fi TNF? și ÎL-10) pot contribui la inițierea procesului autoimun anti-β-celular, dar mai tarziu protejează față de instalarea insuliței distructive în fazele mai avansate ale procesului autoimun (Zheng et al., 1997). e) Studiul citokinelor în patogeneza DZ tip 1 la om. Dintre toate citokinele, doar IFN? (Huang et al., 1995) și IFN? (Foulis et al., 1991) prezintă o expresie
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
ale procesului autoimun (Zheng et al., 1997). e) Studiul citokinelor în patogeneza DZ tip 1 la om. Dintre toate citokinele, doar IFN? (Huang et al., 1995) și IFN? (Foulis et al., 1991) prezintă o expresie crescută la nivelul zonelor de insulița la om. Trebuie menționat însă de la început că la om, în momentul analizei histologice, procesul insulitic se află aproape de sfârșit, aproape toate celulele β fiind distruse în momentul diagnosticului DZ clinic. Expresia IFN? de către celulele β la om (care ar
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
scăzută la pacienții cu DZ tip 1 la debut, revenind la normal la 6-12 luni din momentul diagnosticului (Lohman et al., 2002). Explicația ar fi ca, in momentul debutului DZ tip 1, limfocitele Th1 sunt extravazate la nivelul leziunilor de insulița pancreatica. Aceasta ar duce la scăderea lor în sângele periferic, si, consecutiv, la un fenomen de down-regulation al receptorilor lor specifici de pe suprafață celorlalte limfocite. Alte studii au arătat o producție crescută de citokine de tip Th2 de către celulele mononucleare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Wilson et al., 1998). Aceste date sugerează că afectarea celulelor β, mediata de citokine Th1, este indusă inițial de limfocite NK1.1 care produc atât IFN? cât și ÎL-4. Ulterior pierderea capacității de a produce ÎL-4 duce la evoluția spre insulița distructiva și DZ clinic manifest (Wilson et al., 1998). Datele de mai sus vin să arate că la om, un rol central pare să fie jucat de IFN?. De altfel, s-a demonstrat că, la rudele de gradul 1 cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
altfel, în perioada procesului autoimun antiinsular apare un dezechilibru numeric și de activitate între subseturile de limfocite helper Th1 și Th2. Confirmarea obiectivă a instalării definitive și ireversibile a DZ tip 1 o reprezintă punerea în evidență a procesului de insulița. Studiile histologice ale pancreasului efectuate la modelele animale (șoarecii NOD și șobolanii BB) dar și la om - copii morți în comă diabetica inaugurală (Gepts 1965) sau, mai recent, puncție biopsica pancreatica în vivo la pacienți DZ tip 1 (Imagawa et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
et al., 2001) - indică prezența unui număr redus de celule ?-pancreatice, dar lipsite de granule insulinice. În plus, insulele Langerhans prezintă infiltrate inflamatorii cu limfocite Ț citotoxice CD8, macrofage, celule NK și limfocite B. Acest aspect a primit numele de insulița distructiva (Kolb, 1997). Prin contrast, uneori, acumularea de limfocite Ț și B, monocite și macrofage nu se însoțește de distrugerea progresivă a celulelor β și de evoluția spre DZ clinic manifest, acest aspect primind numele de insulița benigna (Kolb, 1997
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
primit numele de insulița distructiva (Kolb, 1997). Prin contrast, uneori, acumularea de limfocite Ț și B, monocite și macrofage nu se însoțește de distrugerea progresivă a celulelor β și de evoluția spre DZ clinic manifest, acest aspect primind numele de insulița benigna (Kolb, 1997). Frecvent procesul de insulița benigna apare la rude de gradul 1 ale pacienților DZ tip 1 dar care nu evoluează spre DZ clinic manifest. În cazul instalării DZ clinic manifest, după 10-15 ani de evoluție, aspectul histologic
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Prin contrast, uneori, acumularea de limfocite Ț și B, monocite și macrofage nu se însoțește de distrugerea progresivă a celulelor β și de evoluția spre DZ clinic manifest, acest aspect primind numele de insulița benigna (Kolb, 1997). Frecvent procesul de insulița benigna apare la rude de gradul 1 ale pacienților DZ tip 1 dar care nu evoluează spre DZ clinic manifest. În cazul instalării DZ clinic manifest, după 10-15 ani de evoluție, aspectul histologic pancreatic al pacienților se modifică în mod
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
care acționând pe fondul susceptibilității genetice pot declanșa atacul autoimun. A treia etapă patogenica este cea a procesului autoimun îndreptat împotriva celulelor ?-pancreatice. Procesul se concretizează serologic prin apariția autoanticorpilor anti β celulari, iar morfopatologic prin instalarea procesului progresiv de insulița. Trebuie menționat că această etapă are o durată variabilă, ce se întinde de regulă pe durata mai multor ani. Ea este mai scurtă în cazurile de DZ tip 1 cu debut în copilărie și mult mai lungă în cazurile cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]