721 matches
-
stă la baza stimulării mecanismelor de citoprotecție (53), producția lor excesivă poate sta la baza declanșării procesului apoptozei. Rolul mitocondriei în metabolismul energetic este bine exprimat în recunoașterea formei de diabet denumit „diabet mitocodrial”, datorat mutațiilor apărute în DNA-ul mitocondrial. Un defect punctual (o mutație a nucleotidului 3243) în genomul mitocondrial conduce la dramatica boală cunoscută ca sindromul MELAS („Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes”). Persoanele având această mutație prezintă uneori și sindromul MID („Maternal Inherited Diabetes and
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
poate sta la baza declanșării procesului apoptozei. Rolul mitocondriei în metabolismul energetic este bine exprimat în recunoașterea formei de diabet denumit „diabet mitocodrial”, datorat mutațiilor apărute în DNA-ul mitocondrial. Un defect punctual (o mutație a nucleotidului 3243) în genomul mitocondrial conduce la dramatica boală cunoscută ca sindromul MELAS („Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes”). Persoanele având această mutație prezintă uneori și sindromul MID („Maternal Inherited Diabetes and deafness”). În fine, în unele forme de T2DM, o constatare interesantă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes”). Persoanele având această mutație prezintă uneori și sindromul MID („Maternal Inherited Diabetes and deafness”). În fine, în unele forme de T2DM, o constatare interesantă a fost aceea a scăderii cantității de DNA mitocondrial (107). Avem convingerea că identificarea unor modificări calitative sau cantitative ale DNAmt poate juca un rol important în explicarea multor cazuri (sau tipuri) de diabet. Acest lucru e sugerat de rata mare a mutațiilor care pot apărea în DNAmt, care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Rata mare a mutațiilor decurge din absența protecției conferite de histone, absența mecanismelor de reparare a DNA-ului alterat, ca urmare a producției excesive de radicali liberi agresivi care „scapă” din lanțul transportului de electroni. Alterarea progresivă a bagajului genetic mitocondrial pare a sta la baza multor tulburări care însoțesc procesul de îmbătrânire (128). Din fericire, replicarea scăzută a DNAmt mutant constituie un mecanism protector, care limitează transcripția unor enzime malformate. Problema alterărilor ADN-ului mitocondrial în diabetul zaharat a fost
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Alterarea progresivă a bagajului genetic mitocondrial pare a sta la baza multor tulburări care însoțesc procesul de îmbătrânire (128). Din fericire, replicarea scăzută a DNAmt mutant constituie un mecanism protector, care limitează transcripția unor enzime malformate. Problema alterărilor ADN-ului mitocondrial în diabetul zaharat a fost abordată recent de mai multe grupări de cercetători din Japonia (Kaniya J, Aoki Y: Diabetologia 46: 1559, 2003). 2.2.7. Citoscheletul celulei β Citoscheletul celular este alcătuit din structuri fibrilare (cele mai importante, actinice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de lactat și în consecință cu scăderea pH-ului i.c., lucru inacceptabil pentru celula β pancreatică. În plus, aparatul enzimatic necesar ieșirii lactatului din celula β este neglijabil. Pe de altă parte, fluxurile metabolice de tip „suveică” prin membrana mitocondrială (de exemplu, „suveică” glicerol-3-fosfat) sunt crescute în vederea reoxidării NADH-ului citozolic la NAD+, condiție esențială pentru desfășurarea glicolizei. În alte celule eucariote, glicoliza poate fi menținută prin producerea de lactat de către lactat dehidrogenază. Celula β pancreatică posedă o activitate de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
circa 50% din piruvat. Ambele căi leagă glicoliza de sinteza de citrat și, în condiții postprandiale, sinteza de malonil-CoA. Acest intermediar biochimic reprezintă un alt component al „senzorului de carburanți” din celula β. Creșterea i.c. a malonil-CoA inhibă captarea mitocondrială a acizilor grași cu lanț lung la nivelul carnitin-palmitoil-transferazei-1 (CPT1), stimulând în schimb reesterificarea lor. Homeostazia intracelulară a acizilor grași (reglată de funcția de senzor metabolic a Malonil-CoA) constituie un element esențial pentru funcția normală β pancreatică (194). Alterarea homeostaziei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
atunci când glucoză-6-fosfataza funcționează normal (146). Această tulburare a glucokinazei hepatice s-ar putea asocia cu o modificare similară a glucokinazei β-celulare, conducând la un răspuns insulinic scăzut și/sau întârziat (68, 206). 3.6.4. Creșterea raportului ATP/ADP Abundența mitocondrială în celula β sugerează o foarte intensă activitate metabolică și un mare consum energetic (4, 123). Ca în celelalte celule ale organismului, travaliul secretor β-celular este asigurat de consumul moleculelor de ATP. În plus, aceste molecule joacă un rol important
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină (4). Extrem de sensibilă la scăderea producției de ATP estre faza insulinosecretorie tardivă, care reprezintă, împreună cu secreția
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reprezintă, împreună cu secreția bazală, peste 90% din cantitatea de insulină produsă în 24 ore. În susținerea acestei faze, un rol important este jucat de proteinkinazele β-celulare (proteinkinaza dependentă de calmodulin, proteinkinaza A și proteinkinaza C), care fac joncțiunea între metabolismul mitocondrial și procesul exocitotic (192). Creșterea producției de ATP în mitocondrie conduce la creșterea raportului ATP/ADP din citozol și la legarea moleculei de ATP de domeniile specifice de legare nucleotidică prezente pe canalul KATP, urmată de închiderea „porului” de transport
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de transport al potasiului, reprezentat de tetramerul Kir 6.2 din structura acestei complexe molecule. În ultimii ani s-a constatat că asemenea canale KATP se găsesc distribuite și pe alte membrane subcelulare, precum cele care delimitează granulele secretorii sau mitocondriale (67). O particularitate a metabolismului β-celular este activitatea scăzută a lactat-dehidrogenazei (LDH), ce transformă piruvatul în lactat. De asemenea, transportul lactatului în mitocondrie este scăzut. Hiperexpresia LDH în celula β va conduce la o scădere a secreției de insulină (4
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
poate datora hiperexpresiei dehidrogenazei glicerol-fosfat și malat-dehidrogenazei, două enzime exprimate numai intramitocondrial (198). Funcția fundamentală a mitocondriei în metabolismul energetic sugerează că o parte din tulburările din diabetul zaharat își au sediul în disfuncția celor 13 enzime produse prin intermediul genomului mitocondrial β-celular (106, 211). Alte tulburări metabolice la fel de importante pot fi sediul diferitelor disfuncții mitocondriale din celulele periferice, în special celulele musculare, care produc și utilizează cea mai mare parte din energia organismului (87, 100). ATP-ul produs în mitocondrie, prin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
fundamentală a mitocondriei în metabolismul energetic sugerează că o parte din tulburările din diabetul zaharat își au sediul în disfuncția celor 13 enzime produse prin intermediul genomului mitocondrial β-celular (106, 211). Alte tulburări metabolice la fel de importante pot fi sediul diferitelor disfuncții mitocondriale din celulele periferice, în special celulele musculare, care produc și utilizează cea mai mare parte din energia organismului (87, 100). ATP-ul produs în mitocondrie, prin metabolismul glucozei și al leucinei, joacă un rol important în desfășurarea proceselor care necesită
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de glucoză, astfel încât identificarea proteinelor implicate în generarea intramitocondrială de ATP devine importantă. Se consideră că o astfel de proteină este UCP2, singura izoformă a proteinelor decuplante prezente în celulele β. Acest tip de proteină este localizată în membrana internă mitocondrială (34, 35, 101). S-a presupus că UCP2 joacă rolul de modulator al eficienței producției de ATP. În acest caz, în absența UCP2 în celulele β secreția de insulină va fi amplificată, fapt demonstrat la șoarecii knockout pentru UCP2 (-/-), care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteinele motorii intracelulare. Principala funcție a acestor proteine citoskeletice este aceea a transportului și a poziționării în celulă a diferitelor organite stabile (mitocondrii, lizozomi etc.) sau tranzitorii (vezicule secretorii). Kinezina a fost prima proteină motorie celulară implicată în inducerea deplasărilor mitocondriale rapide sau a fluxului axonal rapid, a precursorilor diferitelor vezicule secretorii și a unor proteine sinaptice deplasate de-a lungul nervilor. Transportul de acest tip se face prin microtubuli dispuși radial în raport cu centromerul. Mișcările centripete (către centrul celulei) sunt promovate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glicemiei) este influențată de aminoacizi (arginină și lizină în special - ambii aminoacizi ramificați) și de acizi grași (într-o mai mică măsură). Leucina și arginina sunt compuși secretagogi. Capacitatea leucinei de a stimula secreția de insulină este cuplată cu metabolismul mitocondrial prin decarboxilarea oxidativă și/ori proprietatea ei de a activa alosteric glutamat-dehidrogenaza β-celulară (fig.15). Influențele nervoase pot fi sumarizate astfel: activarea receptorilor ?-adrenergici inhibă, iar a receptorilor β-adrenergici stimulează secreția de insulină. Stimularea colinergică parasimpatică este mediată vagal și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sunt scăzute în diabetul zaharat de tip 2. În schimb, alte gene care sunt în mod normal parțial inhibate (lactat dehidrogenaza A, hexokinaza și glucoză-6-fosfataza) au o expresie crescută (probabil în mod compensator). În acest proces sunt implicate și enzimele mitocondriale (211), de care depinde producția de ATP. Dezechilibrul între aceste două grupe de factori se datorează unor tulburări de transcriere a genelor în perioada de diferențiere, dependent de un factor de transcripție denumit c-Myc (122). Acest factor de transcriere joacă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
reactive de oxigen (ROS) și a monoxidului de azot (NO●) contribuie la inducerea sau la accentuarea reacției inflamatorii insulare implicate în distrucția β pancreatică, cel puțin în unele modele animale. Speciile reactive de oxigen sunt produse continuu în lanțul respirator mitocondrial. Unele mecanisme antioxidante au rol protector: SOD (Superoxid Dismutaza) împotriva radicalului superoxid (O2●-), catalaza împotriva peroxidului de hidrogen (H2O2) și glutation peroxidaza împotriva H2O2 și a peroxizilor lipidici. Mecanismul de acțiune împotriva radicalilor hidroxil (●OH) in vivo, cel mai puternic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în studiul lor) are un efect negativ asupra turnoverului β-celular, pe calea ceramidei. Aceasta este un derivat al acizilor grași cu lanț lung, cu rol de mesager secundar al unor funcții celulare. Ceramida ar declanșa căile apoptotice, mediate de tulburări mitocondriale. Dimpotrivă, acidul palmitoleic (mononesaturat) promovează proliferarea β-celulară, contracarând efectul negativ al acidului palmitic asupra celulelor β (55). S-a sugerat existența unui gradient de stimulare de către AGL asupra celulelor β pancreatice, în funcție de lungimea și gradul de saturare al acizilor grași
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Fiziopatologia complicațiilor cronice”. 4.7. Proteinele decuplante și funcția β-celulară Generarea moleculelor ATP din celula β depinde în mare măsură de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante. Celulele β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine mitocondriale din celula β conduce la scăderea sau chiar supresia secreției de insulină stimulată de glucoză în insulele intacte. Dimpotrivă, șoarecii knockout pentru UCP2 (-/-) devin hiperinsulinici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele de ATP produse în exces. Se consideră că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
menționam mai înainte, potențialul apoptotic al lipidelor excesive poate fi mediat de formarea ceramidei (202). Legătura AGL/UCP2 este susținută de creșterea expresiei UCP2 de către AGL în câteva țesuturi. Oleatul, dar și palmitatul cresc expresia UCP2 de două ori. Decuplarea mitocondrială a fosforilării și scăderea producției de ATP ar putea explica scăderea potențialului insulinosecretor, ca răspuns la creșterea glicemiei. Din cele menționate rezultă că atât hiperexpresia, cât și hipoexpresia UCP2 în celulele β pancreatice poate avea efecte negative: scăderea expresiei UCP2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
numeroase tulburări metabolice (incluzând T2DM), ischemice, neoplazice sau autoimune (incluzând și T1DM). Familia proteazelor cisteinice, cunoscute sub numele de caspaze, sunt mediatori importanți ai apoptozei, care declanșează trei tulburări distincte: (a) distrugerea receptorilor din membranele celulare; (b) afectarea metabolismului energetic mitocondrial; (c) afectarea căilor metabolice din reticulul endoplasmic (47). Acest ultim mecanism descris mai recent (150) presupune activarea caspazei 12, datorită dezorganizării reticulului endoplasmic și a profundei alterări a calciului sechestrat în aceste organite celulare. Acesta este unul din motivele pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și AS în asociere cu creșterea expresiei unei proteine specifice NCX care facilitează activitatea trigger. Hiperfosforilarea altor molecule (protein-kinaza A, fosfolamban) afectează homeostazia ionului Ca2+ în atriu, mecanism potențial de inducere a FA. Remodelarea electrică atrială este dublată de disfuncție mitocondrială indusă de stresul oxidativ, urmată de remodelare structurală. Creșterea depozitelor de colagen, amiloid, atrofia și degenerarea miocitului, degenerescența fibro-adipoasă sunt modificări comune vârstnicului. Dilatarea atrială și a venelor pulmonare la vârstnici poate constitui de asemenea substratul menținerii FA prin feedback
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aursulesei () [Corola-publishinghouse/Science/91946_a_92441]
-
mediator (adenozina), care se eliberează din miocard la câteva secunde de la debutul ischemiei [133] și poate induce majoritatea efectelor precondiționării ischemice [134]. Canalele de K ATP-dependente sunt de asemenea, implicate în mecanismul traducerii semnalului precondiționării ischemice și mai ales, cele mitocondriale, mai puțin cele sarcolemale [115]. Nicorandilul, singurul drog disponibil pentru uz uman în vederea stimulării deschiderii canalelor de K, nu poate fi administrat intravenos, ceea ce împietează utilizarea sa în practică. Numeroase studii au demonstrat că agenții opiod-like permit creșterea toleranței țesutului
Tratat de chirurgie vol. VII () [Corola-publishinghouse/Science/92070_a_92565]
-
capacității crescute de a resuscita cordul ischemic prin îmbunătățirea transportului de oxigen și limitarea leziunilor de reperfuzie. Pentru a realiza efectul cardioprotector superior al sângelui, diferitele sale componente se potențează reciproc : - Hiperpotasemia: induce și menține oprirea cardioplegică - Hipocalcemia: evită supraîncărcarea mitocondrială cu calciu și previne leziunile miocitare ireversibile - Agentul tampon: previne apariția acidozei tisulare - Hiperosmolaritatea și hiperglicemia: previn instalarea edemului miocardic - Glutamatul și aspartatul: acești aminoacizi reîmprospătează ciclul Krebs depletizat în timpul ischemiei, prin promovarea metabolismului aerob și a proceselor reparatorii. Cardioplegia
Tratat de chirurgie vol. VII () [Corola-publishinghouse/Science/92070_a_92565]