332 matches
-
anevrisme intracraniene; (3) evaluarea unui donator sănătos înrudit cu pacientul care va fi transplantat. PATOGENIA BOLII CHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE (ADPKD) Irina Mititiuc și Mircea Covic în ADPKD, formarea chiștilor poate începe încă din viața fetală, în orice segment al nefronilor și tubilor colectori. Inițial, se produce o dilatație locală a tubului renal, care apoi se mărește, prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului (1). Sunt afectați un număr mic de nefroni, iar rinichiul este macroscopic de aspect
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
viața fetală, în orice segment al nefronilor și tubilor colectori. Inițial, se produce o dilatație locală a tubului renal, care apoi se mărește, prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului (1). Sunt afectați un număr mic de nefroni, iar rinichiul este macroscopic de aspect normal. Ulterior, se produce o expansiune lentă, dar progresivă a chiștilor, mărimea și numărul lor crește, iar rinichiul suferă modificări macroscopice, care pot fi evidențiate clinic și ecografic. Creșterea ulterioară a chiștilor se însoțește
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se produce o expansiune lentă, dar progresivă a chiștilor, mărimea și numărul lor crește, iar rinichiul suferă modificări macroscopice, care pot fi evidențiate clinic și ecografic. Creșterea ulterioară a chiștilor se însoțește, la majoritatea pacienților, de o pierdere gradată a nefronilor funcționali și apariția IRC. Concomitent cu modificările renale se produc și alterări extrarenale: hepatice, cardiovasculare etc., deoarece ADPKD este o boală ereditară multisistemică. Numeroase ipoteze și cercetări experimentale au încercat să explice mecanismele prin care se formează și cresc chiștii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
prin celule hiperplazice. Mulți ani s-a crezut că factorul principal este reprezentat de reducerea rezistenței țesutului conjunctiv care, datorită stresului hidraulic, cedează în diferite puncte, apărând dilatații fuziforme sau în deget de mănușă. Inițial, ele sunt în contact cu nefronul și se umplu cu filtrat glomerular. Ulterior, chiștii se măresc prin acumularea de lichide, separându-se total sau parțial de tubul (proximal, distal sau colector) din care provin. Această ipoteză logică nu a putut fi însă validată. Mai mult, s-
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
speranțele unor progrese rapide sunt autentice și se presupune deja că ele vor genera soluții terapeutice pentru blocarea progresiei bolii spre IRC. A) FORMAREA CHIȘTILOR RENALI Formarea chiștilor renali începe in utero și poate să se producă în toate segmentele nefronilor (2). La început apare o dilatație a tubului renal, care ulterior se mărește treptat prin proliferare celulară și acumulare de lichid în cavitatea chistului, în special prin activitatea secretorie a epiteliului limitant. ADPKD rezultă prin mutații ale genelor PKD care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
secundar lor, apariția chiștilor. Există argumente directe și indirecte care susțin că policistinele sunt glicoproteine multifuncționale care participă la morfogeneza rinichiului (în procesul de polaritate planară sau de stabilire a poziției spațiale a diferitelor tipuri de celule epiteliale din structura nefronului), precum și în mecanismele de control ale proliferării celulare (dependente de contactul intercelular) (1, 11). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un kigand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulare (dependente de contactul intercelular) (1, 11). Se crede că policistina 1 ar funcționa ca un receptor pentru un kigand necunoscut din matricea extracelulară care controlează sau mediază o cale de semnalizare ce comunică celulelor informația pozițională necesară în structura nefronului. Mutația genei PKD1 ar duce la absența policistinei 1 și deci la pierderea funcției care asigură diferențierea celulară normală. în absența semnalului, celulele nu-și mai pot realiza programul normal de diferențiere celulară (pentru formarea unor structuri tubulare normale), suferă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
proliferare și apar o serie de modificări ale proteinelor membranare (ce conferă celulelor epiteliale ale chiștilor proprietăți secretorii) care, împreună cu modificări ale membranei bazale și matricei extracelulare, duc la formarea chiștilor (11). Se poate afirma că dediferențierea celulelor epiteliale ale nefronilor este o condiție prealabilă necesară pentru formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
formarea chiștilor. Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (7). Acest paradox a fost explicat de Qian et al. (13) în felul următor (vezi capitolul 3, fig. 3.3): bolnavul se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Două tipuri de celule: celulele de la pacienții cu ADPKD au produs o matrice anormală, săracă în heparansulfat și bogată în fibronectină. Deși toate celulele renale la bolnavi au mutația genei PKD1, chiștii se formează numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectați au numai un anumit segment dilatat (7). Acest paradox a fost explicat de Qian et al. (13) în felul următor (vezi capitolul 3, fig. 3.3): bolnavul se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na), moștenind gena
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
se naște cu mutația genei PKD1 în stare heterozigotă (Na), moștenind gena a de la unul din părinți; existența unei singure gene mutante nu este suficientă pentru formarea chistului. în timpul vieții, în momente diferite, se produce în anumite celule din unii nefroni pierderea heterozigoției prin mutația genei N. Celulele dublu mutante (aa) nu produc deloc policistină, suferă procesul de dediferențiere și încep să prolifereze intens, formând o clonă anormală ce alcătuiește chistul. Rezultă, paradoxal, că fenotipul ADPKD la nivel de organ/organism
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
o clonă anormală ce alcătuiește chistul. Rezultă, paradoxal, că fenotipul ADPKD la nivel de organ/organism se transmite autosomal dominant, dar la nivel celular boala este recesivă. Ipoteza dublei lovituri explică de ce inițial sunt afectați numai un număr mic de nefroni, precum și creșterea numărului celulelor afectate prin mutații somatice odată cu vârsta. Gena PKD 2 acționează prin policistina 2 în aceeași cale de semnalizare ca și PKD 1, dar în aval de aceasta; mutația genei PKD 2 întrerupe semnalul necesar diferențierii celulare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
factorilor de transcripție, precum și alte elemente (de ex., localizarea apicală a pompei Na-K-ATP-ază) pledează pentru faptul că în ADPKD epiteliul tubilor renali are caractere fetale. Deci, așa cum am mai spus, mutația genei PKD1 duce la alterarea programului de dezvoltare a nefronilor, nediferențierea (maturarea) sau dediferențierea epiteliului tubular care poate iniția formarea chiștilor și apoi creșterea lor (1, 16). O atenție deosebită s-a dat în ultimul timp stresului oxidativ în patogeneza PKD. Controlul producției de specii reactive de oxigen și menținerea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
poate fi valabilă ipoteza de umplere prin sechestrarea de lichid din filtratul glomerular (7). Pentru aceștia, mecanismul-cheie de expansiune este secreția transepitelială de fluide, la care se adaugă creșterea osmolarității prin detritusuri celulare (7). Chiștii derivă din diferite segmente ale nefronilor și celulele epiteliale care delimitează chiștii par să mențină funcțiile lor de transport activ. Concentrația de sodiu variază între diferiți chiști, fiind în general sub 60 meq/L sau peste 75 meq/L. S-a propus că acei chiști care
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
general sub 60 meq/L sau peste 75 meq/L. S-a propus că acei chiști care au concentrații mari de sodiu (chiști nongradient) provin din tubii proximali, în timp ce chiștii cu concentrație mai scăzută de sodiu (chiști gradient) derivă din nefronii distali. Examinarea histologică atentă nu a confirmat însă această relație de proveniență. Există totuși diferențe între chiști în ceea ce privește permeabilitatea peretelui și conținutul lor: chiștii gradient (cu conținut mai mic de sodiu) sunt chiști activi, deoarece dezvoltă diferențe de potențial electric
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
PDGF; creșterea producției speciilor oxigen reactive; reducere a expresiei sau generării bradikininei, oxidului nitric, enzimelor antioxidante și EGF. Toți acești factori pot contribui la dezvoltarea inflamației interstițiale, acumulării matricei și leziunilor vasculare care însoțesc dezvoltarea ADPKD. C) PIERDEREA GRADATĂ A NEFRONILOR FUNCȚIONALI Expansiunea lentă, dar progresivă a chiștilor renali se produce cu viteze diferite și se asociază, în timp, cu pierderea funcției parenchimului renal. Progresia spre insuficiență renală este una din cele mai frecvente și grave complicații ale ADPKD. Primele semne
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
marcată între bolnavi: în unele cazuri, IRC apare în prima decadă de viață, iar alți pacienți cu ADPKD nu fac niciodată IRC. Determinanții progresiei spre IRC vor fi discutați ulterior; cert este că IRC se produce prin pierderea progresivă a nefronilor funcționali, iar cauzele acestui fenomen sunt multiple. Pt presiune tubulară; PDGF factor de creștere derivat din plachete; MCP chemoatracție monocitară; EGF factor de creștere epitelial; TGF factor de creștere transformant; ACE enzima de conversie a angiotensinei; AT receptor angiotensină; TIMP
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
considerat ca un fenomen central în bolile chistice renale ce duce la deteriorarea progresivă a funcțiilor renale (12). Descrierea inițială a apoptozei în ADPKD de către Woo (1995) a fost confirmată recent de alți autori (10), care au arătat că interesează nefronii chistici și nonchistici. Mai mult, se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
animalele de experiență, de multe din aceste terapii, rezultatele nu pot fi extrapolate la om. Efectele terapeutice diferă la specii diferite de animale. Aceste diferențe pot reflecta faptul că în aceste modele de animale chiștii derivă din segmente diferite ale nefronului și canalelor colectoare. Se speră obținerea de informații utile prin testarea acestor tratamente pe animale transgenice cu genele PKD1 și PKD2 mutante. Capitolul 5 ANATOMIA PATOLOGICĂ A BOLII POLICHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE (ADPKD) Din punct de vedere morfologic, ADPKD reprezintă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
origine, având uneori un aspect septat sau de tirbușon), fie la nivel glomerular. Dimensiunile sunt diferite: 3-5 mm2 cm. Peretele propriu este tapetat de un epiteliu simplu, în care tipurile celulare diferențiate, normale fenotipic, corespund anumitor segmente tubulare particulare ale nefronului și pot fi recunoscute. De obicei, acest epiteliu (care devine parte componentă a chiștilor în curs de dezvoltare) își continuă procesul de diferențiere. în stadiul tardiv, arhitectura renală devine dezorganizată prin dezvoltarea chiștilor voluminoși, separați prin regiuni de interstițiu fie
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
epiteliu (care devine parte componentă a chiștilor în curs de dezvoltare) își continuă procesul de diferențiere. în stadiul tardiv, arhitectura renală devine dezorganizată prin dezvoltarea chiștilor voluminoși, separați prin regiuni de interstițiu fie condensat, fie normal morfologic, în care există nefroni dilatați, normali sau atrofici. Prezența chiștilor alterează relațiile dintre nefroni, ducte colectoare și vase; conexiunea cu nefronii fiind pierdută, majoritatea devin izolați, în sac orb. Există însă posibilitatea ca, pe traiectul tubilor, la nivelul epiteliului să se instaleze zone individualizate
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
dezvoltare) își continuă procesul de diferențiere. în stadiul tardiv, arhitectura renală devine dezorganizată prin dezvoltarea chiștilor voluminoși, separați prin regiuni de interstițiu fie condensat, fie normal morfologic, în care există nefroni dilatați, normali sau atrofici. Prezența chiștilor alterează relațiile dintre nefroni, ducte colectoare și vase; conexiunea cu nefronii fiind pierdută, majoritatea devin izolați, în sac orb. Există însă posibilitatea ca, pe traiectul tubilor, la nivelul epiteliului să se instaleze zone individualizate de afectare celulară, leziunile putând evolua până la necroză; astfel, celulele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
stadiul tardiv, arhitectura renală devine dezorganizată prin dezvoltarea chiștilor voluminoși, separați prin regiuni de interstițiu fie condensat, fie normal morfologic, în care există nefroni dilatați, normali sau atrofici. Prezența chiștilor alterează relațiile dintre nefroni, ducte colectoare și vase; conexiunea cu nefronii fiind pierdută, majoritatea devin izolați, în sac orb. Există însă posibilitatea ca, pe traiectul tubilor, la nivelul epiteliului să se instaleze zone individualizate de afectare celulară, leziunile putând evolua până la necroză; astfel, celulele apar detașate, în lumene dilatate, eventual prezentând
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
brun (prin organizarea hemoragiei anterioare). în stadii inițiale, pot exista zone variabile de parenchim normal interchistic; în evoluție, acestea dispar, fiind sesizabile doar teritorii înguste, restrânse, de stromă fibroasă. B) MICROSCOPIA OPTICĂ îN ADPKD Chiștii apar la orice nivel al nefronului, de la tubii contorți la tubii colectori. Uneori, punctul de pornire poate fi capsula Bowmann; în aceste condiții, mici ghemuri capilare glomerulare pot fi observate în interiorul dilatației chistice (chist glomerular, mai frecvent la fetuși și copii mici) (planșa 2). Evolutiv, chiștii
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ca substrat dereglarea unui factor celular care controlează proteinele normale din celulele epiteliale renale sau menținerea celulelor epiteliale renale într-o fază imatură, de incompletă diferențiere studii pe rinichi fetali normali au evidențiat trăsături similare ale nefrocitelor, formare dezorganizată de nefroni, implicare stromală concomitentă (28). în mod cert, celulele epiteliale de tapetare păstrează unele din proprietățile segmentului tubular de origine. Consecutiv, secreția de fluid la nivelul chiștilor se realizează prin intermediul unui mecanism de transport activ, cu funcționare de pompe și canale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]