392 matches
-
o reactogenitate diminuată. Cu toate acestea, titrurile de anticorpi induse sunt comparabile cu ale vaccinului tetravalent, sugerând o anumită competiție între componentele vaccinului. Vaccinul Cervarix™ a demonstrat și un grad limitat de inducție a unui răspuns heterolog la două genotipuri oncogene - HPV 31 și 45 - care sunt frecvent depistate la femeile din România. Răspunsul heterolog este unul din dezideratele formulate pentru un viitor vaccin HPV mai performant. Această recomandare are la bază studiile care susțin că infecția persistentă ca mobil al
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
care susțin că infecția persistentă ca mobil al transformării maligne nu este limitată numai la persistența unui singur genotip ci și la infecția simultană cu mai multe genotipuri, oncogene sau nu. Cu alte cuvinte, carcinogeneza HPV este dependentă de tipurile oncogene dar și cele nononcogene pot acționa sinergic. În România, aproape jumătate din femeile infectate HPV sunt purtătoare ale mai multor genotipuri care se replică simultan fără a interfera. În triaj, considerând femeile cu infecție HPV lr ca neinfectate înseamnă a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
multor genotipuri care se replică simultan fără a interfera. În triaj, considerând femeile cu infecție HPV lr ca neinfectate înseamnă a diminua semnificația asociației dintre infecție și leziuni citologice. Numai absența detecției ADN HPV este un argument pentru inexistența potențialului oncogen. Vaccinul Cervarix™ reprezintă o noutate și din alte două puncte de vedere:- Folosește sistemul adjuvant ASO4 alcătuit din Al(OH)3 și MPL (monofosforil lipid). MPL este un imunostimulant detoxifiat provenind din lipopolizaharidele bacteriei gram negative Salmonella minnesota tulpina R595
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
infecției naturale. Anticorpii anti- E7 și E6 blochează funcția celor două oncoproteine virale. O problemă care vizează siguranța vaccinului pe termen lung este posibilitatea suplinirii funcționale a E7 și E6 de la genotipurile din vaccin de aceleași proteine ale altor genotipuri oncogene sau chiar neoncogene. Proteina virală timpurie E6 este activă în oncogeneză prin blocarea genei celulare pentru antioncoproteina p53 (tumour-suppressor protein). P53 este paznicul integrității genomului celular. În multe cancere p53 este anihilat funcțional dar căile sale de acțiune rămân intacte
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
leziunile genomice provocate de carcinogeni distincți: radiații, carcinogeni chimici, virali etc. De asemenea, activarea p53 permite inițierea programelor celulare care conduc la apoptoză sau la senescență în cazul în care leziunile genomice celulare persistă. În acest fel, celulele cu potențial oncogen sunt eliminate. Probabil că această vulnerabilitate a celulelor canceroase la anihilarea funcțiilor p53 constituie și explicația insuccesului vaccinării HPV cu scop terapeutic. Studiile de biologie moleculară continuă să investigheze căile de reactivare a p53 în cancerele de col propunând diferite
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sexual transmise. Cu toate acestea, infecția HPV nu este o boală sexual transmisă (BST) raportabilă. Date actuale susțin existența a mai mult de 100 tipuri de papilomavirusuri umane (Howley PM și colab., 2004) dar numai 15-18 sunt considerate cu potențial oncogen înalt. Genomurile a aproximativ 100 tipuri HPV au fost izolate și complet secvențiate, iar observații indirecte (adesea obținute prin PCR) susțin existența și a altor tipuri sau variante HPV. Papilomavirusurile umane și animale infectează epiteliul bazal al dermului sau mucoaselor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
papilomavirus uman sunt de cel puțin 10%. Izolatele independente ale aceluiași tip de papilomavirus sunt raportate ca variante sau subtipuri și secvențele lor de nucleotide diferă prin cel puțin 5% în regiunile menționate (Chan și colab., 1995). Cele 18 tipuri oncogene sunt situate în trei ramuri distincte ale arborelui filogenetic:- grupul A9: HPV-16 împreună cu HPV-31, -33, -35, -52, -58, și -67;- grupul A7: HPV-18 împreună cu HPV-45, -39, -59 și, recent descris, HPV - 97;- grupul A5: restul genotipurilor rare, menționate în tabel
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ca variante (Calleja-Macias I., și colab., 2005). Relațiile filogenetice dintre tipurile de papilomavirusuri umane și animale sunt schematizate în figura 4 și ele pot sugera studii viitoare privind obținerea unor vaccinuri cu potențial de protecție heterotipic. De exemplu, principalele tipuri oncogene (HPV hr) 16 și 18 sunt situate pe ramuri distincte ale arborelui filogenetic. În interiorul aceleiași ramuri au fost semnalate seroreactivități încrucișate, de exemplu între HPV 18 și 45. Principalele tipuri nononcogene (HPV lr) sunt situate pe ramurile A2-A4 și A10-A11
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
femei fără leziuni însă este prezent semnificativ la paciente cu HSIL (2,3%) sau cu cancer invaziv (4,6%). În România, studii limitate efectuate în 2007 de Badea M și colab., au semnalat următoarea ordine de prevalență a principalelor genotipuri oncogene la femeile cu leziuni: HPV 16-30%, HPV 31-15%, HPV 51-10%, HPV 18-9%. Genotiparea are o valoare prognostică semnificativă: o treime din leziunile precanceroase sunt asociate cu detecția genotipurilor cu risc înalt în timp ce numai o șesime cu genotipurile cu risc scăzut
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
controlată de nivelul E1 și E2, iar creșterea expresiei lor conduce la creșterea numărului de copii genomice HPV 31 per celulă. Într-un studiu publicat online (www.genome.org), cercetători spanioli au cartografiat modificările ADN în cazul a trei virusuri oncogene (virusul Epstein-Barr, virusul hepatitei B și HPV) și au găsit că genomul viral suferă modificări în cursul progresiei carcinogenezei (Fernandez A.F. și colab., 2009). Aceste modificări sunt mai evidente la nivel epigenomic, aspect care poate fi studiat prin studiul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
hematologice și promit aplicații mai largi. Implicațiile clinice ale noilor rezultate sunt evidente pentru dezvoltarea unor noi metode de prevenire, diagnostic și tratament (Lopez J. și colab., 2009). În concluzie, măsura în care genotiparea poate da informații predictive în privința riscului oncogen este discutabilă iar fiecare tip trebuie analizat individual. Variațiile geografice sau prevalența pe grupe de vârstă nu au putut fi corelate cu potențialul oncogen. Persistența unui genotip cu risc înalt este însă semnificativă. Persistența peste doi ani înseamnă persistență pe
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
J. și colab., 2009). În concluzie, măsura în care genotiparea poate da informații predictive în privința riscului oncogen este discutabilă iar fiecare tip trebuie analizat individual. Variațiile geografice sau prevalența pe grupe de vârstă nu au putut fi corelate cu potențialul oncogen. Persistența unui genotip cu risc înalt este însă semnificativă. Persistența peste doi ani înseamnă persistență pe toată durata vieții și poate explica riscul femeilor trecute de 50 ani pentru leziuni precanceroase și cancer. Sunt și unele genotipuri cu risc redus
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și poate explica riscul femeilor trecute de 50 ani pentru leziuni precanceroase și cancer. Sunt și unele genotipuri cu risc redus care persistă (HPV 61) fapt ce sugerează și intervenția unor cofactori în carcinogeneză. Probabil că vaccinarea va afecta potențialul oncogen al genotipurilor neincluse în vaccin, iar generalizarea acestei metode va oferi noi argumente contra imunizării la scară generală. 3. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE COL UTERIN ȘI A INFECȚIEI HPV Cancerul de col este localizarea bolii canceroase cu cea mai evidentă discrepanță
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
progesteron) administrate prelungit. În genomul viral (regiunea LCR) sunt elemente care răspund la corticoizi; - numărul mare de sarcini; - fumatul prin efectele imunosupresoare și mutagene; - coinfecția cu alte virusuri transmise sexual (herpesvirusuri: HSV2, HHV 6, CMV) sau cu multiple genotipuri HPV oncogene și nononcogene; - încărcarea virală (pentru HPV 16); - variante punctiforme ale HPV 16. Au fost definite 5 grupe (clustere) de HPV 16: european, asiatic, americano-asiatic (AA), african 1 și 2. Variantele AA și cele europene au activitatea oncogenă cea mai intensă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în 75,5% din probele cu aspect normal/inflamator, în 87,5% din probele cu ASCUS, 70,37% LSIL și în 90,9% HSIL/carcinom. Stratificarea după gradul de oncogenicitate al HPV și diagnosticul citologic a arătat că în timp ce tipurile oncogene au fost prezente în 100% din cazurile HSIL, numai 41,67% dintre pacientele cu citologie normală sunt infectate cu HPVhr. Coinfecțiile cu mai multe tipuri HPV s-au întâlnit la aproximativ o treime dintre pacientele cu LSIL și din grupul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
HIV). Latența implică menținerea ADN HPV în număr redus de copii, în foarte puține celule, astfel încât testele moleculare actuale nu detectează ADN HPV în probele recoltate convențional. Persistența înseamnă detectarea repetată a ADN HPV o lungă perioadă de timp. Genotipurile oncogene tind să persiste mai frecvent și pentru intervale mai lungi. Asocierea persistenței cu leziunile citologice este frecventă dar nu necesară. Estimările diferiților autori în privința acestei asocieri relevă că între 1 din 10 femei sau între 1 din 3 femei cu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cu leziunile citologice este frecventă dar nu necesară. Estimările diferiților autori în privința acestei asocieri relevă că între 1 din 10 femei sau între 1 din 3 femei cu persistență prezintă leziuni. Detecția repetată și nu intermitentă este predictivă pentru riscul oncogen (fig. 17). Prevalența leziunilor moderate (ASCUS sau LSIL) nu are semnificație pentru cancerizare și opțiunea pentru tratamentul acestor leziuni are azi mulți adversari datorită riscurilor obstetricale în cazul unor sarcini viitoare. TRIAJUL CITOLOGIC Incidența crescută a cancerelor cervicale în lume
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
principale de screening cervical sunt: citologia, inspecția vizuală a colului cu acid acetic (VIA, VIAM), sau cu soluție lugol (VILI), colposcopia cu biopsie, detecția ADN sau ARNm HPV. Triajul citologic al femeilor pentru diagnosticul precoce al leziunilor celulare cu risc oncogen reduce semnificativ incidența cancerului cervical invaziv. Cu toate acestea, există atitudini discordante privind strategia cea mai potrivită pentru managementul pacientelor care prezintă leziuni echivoce definite ca celule squamoase atipice sau ASC (atypical squamous cells). Patru atitudini sunt frecvent prezente în
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
triajul este cu atât mai performant cu cât prevalența leziunilor severe este mai mare, iar criteriile de apreciere a pacientelor care necesită o monitorizare complementară vizează leziunile HSIL și nu cele ASCUS sau LSIL. Descreșterea proporției între leziuni cu potențial oncogen și cele inflamatorii sau reactive va face și mai dificilă interpretarea frotiurilor Pap. În acest context, screening-ul inițial pentru ADN HPV are toate atributele de sensibilitate și specificitate pentru a fi recomandat ca test primar de screening. Posibilitatea genotipării și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
pentru tratamente inutile și cu disconfort psihic nejustificat. Indicația unor investigații suplimentare după screening trebuie făcută cu multă responsabilitate și discernământ (Meijer CJ., și colab., 2009). Dintre testele adjuncte citologiei și detecției HPV ADN, cele mai promițătoare pentru evaluarea potențialului oncogen sunt testele moleculare. Tabelul următor sintetizează avantajele și limitele principalelor metode propuse. În raport cu detecția ADN HPV, oncoproteinele virale E6 și E7 reprezintă un marker mai specific pentru prezența leziunilor precanceroase sau a cancerului. Acest test permite o analiză mai detaliată
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
moleculare. Tabelul următor sintetizează avantajele și limitele principalelor metode propuse. În raport cu detecția ADN HPV, oncoproteinele virale E6 și E7 reprezintă un marker mai specific pentru prezența leziunilor precanceroase sau a cancerului. Acest test permite o analiză mai detaliată a riscului oncogen al infecției HPV, risc estimat uneori cantitativ. Există studii care au argumentat o relație proporțională între nivelul E6 și E7 și severitatea leziunilor. Recoltarea probelor necesită însă precauții speciale pentru că ARNm, spre deosebire de ADN, este simplu spiralat și se degradează rapid
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
probelor necesită însă precauții speciale pentru că ARNm, spre deosebire de ADN, este simplu spiralat și se degradează rapid. Recoltarea în medii speciale, ca de exemplu PreservCyt (Cytcy Corporation) este recomandată. DETERMINAREA ÎNCĂRCĂRII VIRALE Determinarea încărcării virale ar putea, teoretic, indica un risc oncogen proporțional cu doza. Tehnica este complexă și interferată de prezența simultană a infecției cu alte genotipuri chiar lipsite de risc oncogen. Rezultate reproductibile au fost publicate în privința corelației între încărcarea virală pentru HPV 16 (nu și pentru alte genotipuri) și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de exemplu PreservCyt (Cytcy Corporation) este recomandată. DETERMINAREA ÎNCĂRCĂRII VIRALE Determinarea încărcării virale ar putea, teoretic, indica un risc oncogen proporțional cu doza. Tehnica este complexă și interferată de prezența simultană a infecției cu alte genotipuri chiar lipsite de risc oncogen. Rezultate reproductibile au fost publicate în privința corelației între încărcarea virală pentru HPV 16 (nu și pentru alte genotipuri) și prezența sau progresia leziunilor CIN2/3. Determinarea semicantitativă a încărcării virale se poate face cu metoda HC2 dar sunt metode mai
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genomul HPV codifică mai multe proteine timpurii (E1, E2, E4, E5, E6, și E7) care reglează replicarea virală și interacționează cu genomul celulei gazdă. Imortalizarea și transformarea celulelor infectate sunt asociate cu proteinele E6 și E7 ale tipurilor HPV înalt oncogene. Acestea sunt oncoproteine care interacționează cu reglarea ciclului celular, induc anomalii cromozomiale și blochează apoptoza. DIFERENȚE ÎNTRE MECANISMELE DE EVAZIUNE IMUNĂ LA HPVlr ȘI HPVhr Exită o serie de deosebiri între tipurile de virus de risc scăzut (HPVlr) și înalt
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reprezintă una din explicațiile insuccesului administrării vaccinului în scop terapeutic, în leziunile precanceroase. Au fost făcute încercări de-a insera proteinele nonstructurale în VLP cu scopul de-a promova proprietățile terapeutice ale vaccinului. Epiteliul colului uterin infectat HPV exprimă proteinele oncogene E6 și E7 în toate stadiile infecției naturale, de la primoinfecție la transformarea malignă. Greenstone și colab., 1998, au generat VLP din proteine de fuziune L1+E7 dar administrarea lor la paciente cu leziuni CIN 2/3 nu a grăbit vindecarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]