736 matches
-
catenele γ, adică din cistronii catenelor γ. Recombinările intracistronice care apar prin crossing-over sunt evenimente rare, dar în absența lor, cartarea markerilor prin metode genetice este imposibilă. În termeni de Genetică clasică, orice unitate care nu este supusă evenimentelor de recombinare internă reprezintă un locus genic, iar markerii genetici din cadrul locusului genic se numesc alele. În termeni moleculari, aceasta nu este o definiție satisfăcătoare, deoarece pot să apară recombinări în cadrul unuia și aceluiași cistron (crossing- over intragenic) ceea ce arată că în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
termeni de Genetică clasică, orice unitate care nu este supusă evenimentelor de recombinare internă reprezintă un locus genic, iar markerii genetici din cadrul locusului genic se numesc alele. În termeni moleculari, aceasta nu este o definiție satisfăcătoare, deoarece pot să apară recombinări în cadrul unuia și aceluiași cistron (crossing- over intragenic) ceea ce arată că în acesta există markeri separați spațial. A fost necesară introducerea termenului „homoalelă” pentru a descrie două secvențe ADN care până la un anumit punct se exclud reciproc sau se confundă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
7 sunt homoalele în sensul definiției de mai sus, deoarece reflectă existența a doi aminoacizi alternativi, într-o singură poziție a catenei. Gm4 și Gm7 reflectă substituții a doi aminoacizi situați unul lângă celălalt. În practică, nu se poate produce recombinarea secvențelor în acest punct, deoarece cele două homoalele sunt prea apropiate. Deoarece prin metode genetice, localizarea exactă a markerilor Gm este în esență imposibilă, ei trebuie să fie deduși din secvența de aminoacizi. Homogenitatea anticorpilor este esențială, din care cauză
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
grupări de markeri, ca rezultat al evoluției lor recente și al lincajului lor strâns. O nouă mutație, apărută în vecinătatea unui marker preexistent, va fi transmisă strâns lincat cu acel marker, până ce acestea vor fi separate printr-un eveniment de recombinare. Pentru multe generații însă, va exista tendința pentru noul marker de a apărea în populație, în faza de cuplaj, mai curând decât în faza de repulsie. Aceasta va face dificilă cartarea noului marker, dar va permite evidențierea unor evenimente de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Pentru multe generații însă, va exista tendința pentru noul marker de a apărea în populație, în faza de cuplaj, mai curând decât în faza de repulsie. Aceasta va face dificilă cartarea noului marker, dar va permite evidențierea unor evenimente de recombinare rare, așa cum a fost descoperirea imunoglobulinelor „Lepore”, proteine care, asemănător hemoglobinei Lepore, rezultă printr-un mecanism de fuziune genică care face ca secvența N-terminală. aparținând unei catene, să fie covalent lincată cu secvența C-terminală, aparținând altei catene (γ1
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de la capătul 3’ al segmentului V HDHJH, la joncțiunea intronică 3’, în amonte de regiunile C alternante, duce la formarea de ARNm pentru aceeași secvență VH, dar pentru secvențe CH diferite. Totuși, mecanismul de schimbare a izotipului implică reunirea prin recombinare a segmentului rearanjat VHDHJH, cu una dintre regiunile CH, din aval de Cµ și Cδ, cu pierderea concomitentă a secvenței intermediare de ADN. De exemplu, deleția Cµ, Cδ, Cγ3 și Cγ1 determină expresia unei catene grele cu regiunea constantă Cγ2b
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Cγ2b, rezultând astfel IgG2b. Deleția lui Cµ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cγ2 , Cγ2a și Cε conduce la sinteza de IgA. În toate aceste cazuri, catenele ușoare ale regiunilor VH, ca și specificitatea antigenică rămân aceleași. Schimbarea catenei grele are loc prin recombinare omoloagă între secvențele intronice, la aproximativ 2-3 kilobaze, în fața fiecăreia dintre regiunile CH, cu excepția lui Cδ. Aceste secvențe se numesc secvențe S sau secvențe de comutare, simbol derivat de la cuvântul englez switch (a schimba, a face macazul). Secvențele S, aflate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
CMH în trei serii majore de alele distincte a fost dedusă din mai multe constatări printre care și aceea că nici o persoană nu posedă mai mult de două antigene din fiecare dintre cele trei serii majore de alele. Existența unei recombinări între genele seriei alelice constituia argumentul genetic cel mai sigur că există loci genici distincți pentru proteinele CMH, aceștia neputând aparține unui aceluiași locus genic, oricât de complex ar fi el, recombinarea genetică interalelică neputând implica alelele aceluiași locus genic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cele trei serii majore de alele. Existența unei recombinări între genele seriei alelice constituia argumentul genetic cel mai sigur că există loci genici distincți pentru proteinele CMH, aceștia neputând aparține unui aceluiași locus genic, oricât de complex ar fi el, recombinarea genetică interalelică neputând implica alelele aceluiași locus genic. Astfel, analiza recombinațională a evidențiat apariția a 40 de cross-overe la 4614 diviziuni meiotice, realizate între HLA-A și HLA-B, ceea ce dă o frecvență de recombinare de 40 / 4614 = 0,0087. Această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
oricât de complex ar fi el, recombinarea genetică interalelică neputând implica alelele aceluiași locus genic. Astfel, analiza recombinațională a evidențiat apariția a 40 de cross-overe la 4614 diviziuni meiotice, realizate între HLA-A și HLA-B, ceea ce dă o frecvență de recombinare de 40 / 4614 = 0,0087. Această valoare poate fi convertită în unități de cartare, ceea ce înseamnă 0,87 centimorganoni între HLA-A și HLA-B. Pe baza analizei frecvenței de crossing-over s-a dedus și ordinea celor trei loci genici strâns
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
din garnitura diploidă de cromozomi umani, constituie haplotipul CMH. În sistemul HLA, ca, de altfel, și în cazul sistemului Rh, sunt frecvente devierile de la echilibru de linkage. Deosebirea dintre cele două sisteme sangvine este că în cazul sistemului sangvin Rh recombinările sunt evenimente rarisime (s-a raportat un singur caz de recombinare) datorită naturii polialelice a unicului locus genic Rh, pe când în cazul sistemului HLA, recombinările sunt frecvente, datorită complexității structural-funcționale a regiunii cromozomale în care sunt localizați locii genici complecși
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
HLA, ca, de altfel, și în cazul sistemului Rh, sunt frecvente devierile de la echilibru de linkage. Deosebirea dintre cele două sisteme sangvine este că în cazul sistemului sangvin Rh recombinările sunt evenimente rarisime (s-a raportat un singur caz de recombinare) datorită naturii polialelice a unicului locus genic Rh, pe când în cazul sistemului HLA, recombinările sunt frecvente, datorită complexității structural-funcționale a regiunii cromozomale în care sunt localizați locii genici complecși HLA și polimorfismul de secvență la nivel de ADN și de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de linkage. Deosebirea dintre cele două sisteme sangvine este că în cazul sistemului sangvin Rh recombinările sunt evenimente rarisime (s-a raportat un singur caz de recombinare) datorită naturii polialelice a unicului locus genic Rh, pe când în cazul sistemului HLA, recombinările sunt frecvente, datorită complexității structural-funcționale a regiunii cromozomale în care sunt localizați locii genici complecși HLA și polimorfismul de secvență la nivel de ADN și de catene polipeptidice (fig. 8.21). Calculele efectuate în analiza sistemului HLA în populațiile europene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și sudarea unui transcript al unui segment genic C, printr-un asemenea transsplicing, rezultând un ARNm matur ce este tradus într-o catenă polipeptidică integrală TCR. Multiplicitatea segmentelor genice V, (D) și J la care se adaogă natura stohastică a recombinării V-(D)-J precum și variația joncțională produsă de enzima N-terminal transferază, cu realizarea unei regiuni N de diversitate, fac ca repertoriul liniei germinale de segmente genice TCR să poată genera un număr estimat de 10 (15) tipuri diferite de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se realizează prin mecanisme specifice, înalt ordonate care asigură combinarea lor în unități codificatoare, funcționale, reprezentând gene active pentru Ig, respectiv, pentru TCR. Asemenea mecanisme de asamblare de segmente genice separate în cistroni imunoglobulinici sau cistroni TCR implică mai întâi recombinarea de tip VDJ sau de tip VJ. Regiunile variabile ale moleculelor Ig și TCR sunt specificate de două sau trei tipuri de segmente genice, totdeauna un segment V se asociază cu un segment de atașare J și, în unele cazuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
porțiuni importante de secvență de nucleotide sunt copiate din segmentele genice V ale unor pseudogene (ΨV) aflate în amonte de locul în care sunt cantonate segmentele genice pentru imunoglobuline sau pentru TCR. Un alt mecanism de diversificare este cel al recombinării prin shift-macazul sau comutarea - clasei). Regiunea constantă a moleculelor Ig este specificată prin unități de transcripție care cuprind mai mulți exoni. În cursul maturării limfocitelor B are loc o recombinare intracromatidică (intracromozomală) în cadrul secvenței genice pentru catena grea, ceea ce aportează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru TCR. Un alt mecanism de diversificare este cel al recombinării prin shift-macazul sau comutarea - clasei). Regiunea constantă a moleculelor Ig este specificată prin unități de transcripție care cuprind mai mulți exoni. În cursul maturării limfocitelor B are loc o recombinare intracromatidică (intracromozomală) în cadrul secvenței genice pentru catena grea, ceea ce aportează un anumit tip specific de segment genic pentru regiunea constantă în vecinătatea suprasegmentului VDJ. În anul 2002, Peterson-Mahrt și colaboratorii au arătat că hipermutația somatică, conversia genică și evenimentele recombinaționale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genice care sunt prezente în numeroase copii diferite ce sunt dispuse în repetiții secvențiale în ADN din linia germinală. Aranjamentul unic al segmentelor genice din clusterii genici imunoglobulinici reflectă calea neobișnuită în care în limfocitele B și T are loc recombinarea somatică în urma căreia rezultă gene active din secvențe genice anterior nefuncționale pentru imunoglobuline sau pentru receptori de antigen ale celulelor T. Această recombinare somatică aduce într-un același segment ADN, segmente genice V+D+J cu formarea de gene active
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genice din clusterii genici imunoglobulinici reflectă calea neobișnuită în care în limfocitele B și T are loc recombinarea somatică în urma căreia rezultă gene active din secvențe genice anterior nefuncționale pentru imunoglobuline sau pentru receptori de antigen ale celulelor T. Această recombinare somatică aduce într-un același segment ADN, segmente genice V+D+J cu formarea de gene active pentru regiunea variabilă din catena H a imunoglobulinelor și din catenele β și γ ale TCR sau segmente genice V+J, în cazul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pot prezenta unele diferențieri genetice, din acest punct de vedere (Strachan și Read, 2004). Mecanismele genetice operaționale în geneza genelor funcționale pentru Ig sau TCR sunt reprezentate de deleții extinse ale sectoarelor dintre secvențele genice, realizate cel mai probabil prin recombinare intracromatidială, sau, în unele cazuri, prin inversii ale secvențelor interpuse între asemenea segmente genice imunoglobulinice sau TCR, urmate de eliminarea endonucleazică a sectoarelor interpuse. Secvențele semnal recombinaționale flanchează capetele 3’ ale fiecărui segment genic V sau J, precum și capetele 5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
reprezintă un complex molecular ce conține două proteine cu specificitate limfocitară denumite proteinele RAG1 și RAG2, precum și enzime de reparare a leziunilor induse în ADN de evenimentele recombinaționale. RAG1 și RAG2 induc crestături dublu-catenare la nivelul secvențelor de semnalizare a recombinării și aceste rupturi sunt reparate prin reunirea de segmente genice V, D și J potrivite, secvențele interpuse fiind eliminate. Deși o asemenea recombinare cu specificitate de situs este caracterizată de precizie, în cazul limfocitelor B ca și al limfocitelor T
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în ADN de evenimentele recombinaționale. RAG1 și RAG2 induc crestături dublu-catenare la nivelul secvențelor de semnalizare a recombinării și aceste rupturi sunt reparate prin reunirea de segmente genice V, D și J potrivite, secvențele interpuse fiind eliminate. Deși o asemenea recombinare cu specificitate de situs este caracterizată de precizie, în cazul limfocitelor B ca și al limfocitelor T, în procesul genezei genelor funcționale pentru Ig, respectiv, pentru TCR, recombinarea este predispusă la imprecizie, având loc pierderea unui număr variabil de nucleotide
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
V, D și J potrivite, secvențele interpuse fiind eliminate. Deși o asemenea recombinare cu specificitate de situs este caracterizată de precizie, în cazul limfocitelor B ca și al limfocitelor T, în procesul genezei genelor funcționale pentru Ig, respectiv, pentru TCR, recombinarea este predispusă la imprecizie, având loc pierderea unui număr variabil de nucleotide de la capetele segmentelor genice care se recombină, după cum poate fi realizată adăugarea randomică a unor nucleotide, ceea ce conduce la apariția diversificării joncționale, care amplifică enorm variabilitatea regiunii variabile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mai curând, ar interacționa cu superantigenele. Mecanismul de formare a TCR este similar aceluia care funcționează în geneza receptorilor de antigene ai limfocitelor B, adică a moleculelor imunoglobulinice. Astfel, gena pentru catena ușoară α este asamblată printr-un mecanism de recombinare VJ, pe când în geneza genei pentru catena grea β este funcțional un mecanism de recombinare de tip V(D)J, catalizat de RAG. În cadrul ambelor acestor mecanisme are loc o reunire randomică de segmente genice prezente în stare silențiată în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
funcționează în geneza receptorilor de antigene ai limfocitelor B, adică a moleculelor imunoglobulinice. Astfel, gena pentru catena ușoară α este asamblată printr-un mecanism de recombinare VJ, pe când în geneza genei pentru catena grea β este funcțional un mecanism de recombinare de tip V(D)J, catalizat de RAG. În cadrul ambelor acestor mecanisme are loc o reunire randomică de segmente genice prezente în stare silențiată în linia germinală și în precursorii limfocitelor, în locusul genic pentru TCR, cu asamblarea unei gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]