3,055 matches
-
cM în regiunea telomerică distală a cromozomului 2q37 care sugera existența unei gene asociate T2DM [40]. Acest locus a primit apelativul de NIDDM 1. Ulterior, regiunea de asociere a fost restrânsă treptat, ajungându-se la identificarea genei asociate cu T2DM - gena calpain 10 (CAPN10) [45]. Gena CAPN10 codifică o proteină ubicuitară, membră a unei familii de proteaze non-lizozomale cisteinice (scindează lanțul aminoacidic în prezența unei Cys), activate de calciu. Molecula Calpain 10 a fost regăsită practic în toate țesuturile, atât fetale
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a cromozomului 2q37 care sugera existența unei gene asociate T2DM [40]. Acest locus a primit apelativul de NIDDM 1. Ulterior, regiunea de asociere a fost restrânsă treptat, ajungându-se la identificarea genei asociate cu T2DM - gena calpain 10 (CAPN10) [45]. Gena CAPN10 codifică o proteină ubicuitară, membră a unei familii de proteaze non-lizozomale cisteinice (scindează lanțul aminoacidic în prezența unei Cys), activate de calciu. Molecula Calpain 10 a fost regăsită practic în toate țesuturile, atât fetale cât și la adult. Proteazele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
în toate țesuturile, atât fetale cât și la adult. Proteazele din familia calpainelor au fost implicate, printre altele, în reglarea diferențierii adipocitelor, în procesul de down-regulation al IRS mediat insulinic, în activarea plachetară, adeziunea celulară mediată de integrine, etc. [80]. Gena CPAN10 a fost asociată cu T2DM pe mai multe grupe populaționale, incluzând Mexicani-Americani din Texas, Finlandezi din regiunea Botnia, Germani, Britanici din UK, Indieni, etc. [21,32,45] Toate aceste studii au sugerat că riscul crescut pentru T2DM nu este
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Genome Wide Scan efectuat pe familii T2DM din regiunea Botnia, Finlanda [57]. Identitatea genei predispozante de la nivelul NIDDM 2 nu este încă cunoscută. Este interesant însă că locusul se găsește în aceeași regiune a cromozomului 12 unde a fost descrisă gena MODY3 (HNF-1?). Asocierea NIDDM 2 a fost confirmată pe un lot de familii T2DM din Australia [79], dar nu însă și de alte studii. Mai recent, pe un lot de familii caucaziene din SUA, a fost descris un alt locus
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
certitudine o contribuție a genelor HLA la susceptibilitatea genetică penru T2DM. Mai degrabă genele HLA pot fi implicate în cazul subsetului de diabet care se poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T1DM conferă protecție. Rezultatele lui Nerup și colaboratorii au fost confirmate recent în Marea Britanie [46]. Interesant, datele acestui studiu au indicat o transmitere preferențială a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar o minoritate din cazurile T2DM. După cum se știe, canalele KATP
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar o minoritate din cazurile T2DM. După cum se știe, canalele KATP sunt unul din elementele cheie implicate în secreția de insulină de către celulele beta pancreatice, asigurând cuplarea elementelor metabolice cu cele electrice. Ele sunt formate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
se poate afirma totuși că la majoritatea pacienților cu T2DM, nu există date convingătoare privind implicarea genelor MODY în patogenia bolii. GLUT1 - Este un transportor de glucoză constitutiv dar mai bine exprimat în sistemul nervos central, eritrocite și celule endoteliale. Gena GLUT1 (de aproximativ 35 kb) se află pe cromozomul 1p31.3-35. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale genei GLUT1, cel mai studiat fiind XbaI din intronul 2, cu alelele X1 și X2 [75]. Deși a fost
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
acum nu susțin implicarea genei GLUT1 în suceptibilitatea T2DM. GLUT2 - Este exprimat mai ales la nivelul celulelor hepatice și ? pancreatice. La nivelul acestora din urmă, el reprezintă practic senzorul glicemic, primul element implicat în calea de reglare a insulino-secreției. Gena GLUT2 (cromozomul 3) are aproximativ 30 kb și prezintă mai multe polimorfisme. Există unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Este este prototipul transportorului de glucoză dependent de insulină fiind exprimat în special la nivelul celulelor din țesuturile insulino-dependente: mușchi scheletic, țesut adipos etc. Există multiple date privind implicarea defectelor GLUT4 în apariția insulinorezistenței, și consecutiv, a T2DM. De aceea, gena GLUT4 era considerată una din principalele gene candidate pentru T2DM. Cu toate acestea, polimorfismele genei GLUT4 sunt rare în populația generală și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
populația din Franța, corelația fiind și mai puternică în cazul subiecților cu istoric familial de T2DM [97]. Cu toate acestea, nici una din mutațiile descrise ale genei glicogen sintetazei nu par a avea o contribuție importantă la predispoziția pentru T2DM [75]. Gena adenozin dezaminazei este localizată pe cromozomul 20q, locus ce a fost asociat cu DZ tip MODY [75] dar și cu T2DM (vezi Tabelul 1). Cu toate acestea, studiul genei adenozin dezaminazei pe un lot mare de familii din Marea Britanie și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
orală) s-au dovedit a fi cel puțin la fel de eficienți cu unele sulfoniluree în controlul metabolic la pacienți cu T2DM [59]. GLP-1 își exercită efectele prin intermediul receptorului său specific - GLP-1 Receptor - care implicit devine una din genele candidate pentru T2DM. Gena Receptorului GLP este situată pe cromozomul 6p21, foarte aproape (20 cM) de regiunea HLA și prezintă mai multe polimorfisme la om. Deși studiul acestora la om nu a putut dovedi o asociație putenică cu T2DM, locusul Receptorului GLP-1 nu a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
receptorului insulinic au fost prezentate în capitolul ..... „Insulina” și nu mai revenim asupra lor. În orice caz, prin poziția sa cheie pe calea de semnalizare a insulinei, IR este una din principalele gene candidate pentru insulinorezsitență și, implicit, pentru T2DM. Gena IR este localizată pe cromozomul 19p13.2-13.1 și are aproximativ 150 kbp. Mutații ale genei IR au putut fi indentificate în unele sindroame genetice rare, însoțite de insulinorezistență extremă, printre care Leprechaunism-ul, Sindromul Rabson-Mendenhall și Sindromul de Insulinorezistență de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
însă reconfirmată ulterior. De asemenea studiile pe familii cu T2DM nu au putut stabili existența asociere-ului între diferite polimorfisme ale genei IR și T2DM. În concluzie, deși unele mutații ale IR se pot asocia cu sindroame de insulinorezistență extremă, gena IR nu pare a juca un rol important în susceptibilitatatea genetică pentru T2DM în populația generală. Proteinele IRS reprezintă principalul substrat al receptorului insulinic. Ele funcționează ca niște proteine de andocare care pot lega multiple proteine cu rol de semnalizare
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cu insulinorezistența la subiecții homozigoți pentru această mutație [41]. Lipoprotein lipaza este o enzimă hidrolitică activă la nivelul endoteliului vascular și reprezintă enzima limitantă de viteză pentru clearance-ul din circulație al lipoproteinelor bogate în trigliceride, atât VLDL cât și chilomicroni. Gena lipoprotein lipazei a fost studiată mai ales drept genă candidată pentru insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Lipoprotein lipaza este o enzimă hidrolitică activă la nivelul endoteliului vascular și reprezintă enzima limitantă de viteză pentru clearance-ul din circulație al lipoproteinelor bogate în trigliceride, atât VLDL cât și chilomicroni. Gena lipoprotein lipazei a fost studiată mai ales drept genă candidată pentru insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu niveluri mai ridicate ale insulinemiei à jeun [75]. Aceasta
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
al genei apoA1 cu T2DM a fost evidențiat într-o populație caucaziană de origine poloneză [16]. Mai recent, unele din Genome Wide Scans pentru T2DM au identificat un locus pe cromozomul 1q21-q23 (vezi și tabelul 1), regiune care conține și gena ApoA2. Studiul amănunțit al acestei gene a dus la identificarea a cel puțin patru polimorfisme SNP [30]. Analiza acestora pe un lot de 63 familii/698 subiecți a indicat un posibil efect asupra capacității insulinosecretorii dar nu și asupra sensibilității
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
sinergic cu moleculele PPAR? dar și PPAR?. Studiile pe culturi de celule au arătat că PGC-1 stimulează biogeneza mitocondriilor iar la nivelul celor pre-existente stimulează lanțul respirator mitocondrial prin inducția moleculelor de tip UCP2 și a factorilor respiratori nucleari [29]. Gena PGC-1este localizată pe cromozomul 4p15.1 și este înalt polimorfică (au fost identificate cel puțin 7 polimorfisme de tip SNP). Studiul acestor polimorfisme pe 684 subiecți cu T2DM și 509 subiecți control a arătat că alela Gly a polimorfismului Gly482Ser
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
al capacității insulinosecretorii pe care îl induc precum și prin originea lor doar din genomul matern, aceste mutații ar putea explica totuși frecvența mai mare a T2DM în familiile cu istoric matern de diabet spre deosebire de cele cu istoric patern. Numită și gena obezității, gena leptinei a fost mult studiată la om în speranță găsirii unei explicații genetice a obezității, una din problemele majore de sănătate ale societății moderne. Prin prisma strânsei corelații etiopatogenice dintre obezitate și T2DM, gena leptinei și, implicit, și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
insulinosecretorii pe care îl induc precum și prin originea lor doar din genomul matern, aceste mutații ar putea explica totuși frecvența mai mare a T2DM în familiile cu istoric matern de diabet spre deosebire de cele cu istoric patern. Numită și gena obezității, gena leptinei a fost mult studiată la om în speranță găsirii unei explicații genetice a obezității, una din problemele majore de sănătate ale societății moderne. Prin prisma strânsei corelații etiopatogenice dintre obezitate și T2DM, gena leptinei și, implicit, și a receptorului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
istoric patern. Numită și gena obezității, gena leptinei a fost mult studiată la om în speranță găsirii unei explicații genetice a obezității, una din problemele majore de sănătate ale societății moderne. Prin prisma strânsei corelații etiopatogenice dintre obezitate și T2DM, gena leptinei și, implicit, și a receptorului său au devenit gene candidate și pentru T2DM. Deși au fost descrise unele forme extrem de rare de obezitate morbidă asociate cu unele mutații ale genei leptinei [83], totuși această genă nu pare a juca
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
dintre obezitate și T2DM, gena leptinei și, implicit, și a receptorului său au devenit gene candidate și pentru T2DM. Deși au fost descrise unele forme extrem de rare de obezitate morbidă asociate cu unele mutații ale genei leptinei [83], totuși această genă nu pare a juca un rol important în apariția formelor comune de obezitate la om. În ceea ce privește receptorul pentru leptină, au fost descrise cazuri de obezitate la om apărută ca urmare a unei deficiențe acestei molecule. Au fost descrise unele polimorfisme
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
ele sunt candidate importante pentru susceptibilitatea genetică T2DM. Studiul genei TNF? a dus la identificarea unui polimorfism -308 G/A la nivelul promotorului, polimorfism care se pare că este asociat cu obezitatea (mai ales la femei) și cu insulinorezistența [44]. Gena adiponectinei localizată pe cromozomul 3q27, face parte dintre cele a căror expresie adipocitară este reglată prin intermediul PPAR?. Un studiu recent a arătat că un polimorfism al genei adiponectinei poate conferi risc de apariție a obezității și insulinorezistenței [85]. Astfel, alela
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]