3,294 matches
-
risc oncogen proporțional cu doza. Tehnica este complexă și interferată de prezența simultană a infecției cu alte genotipuri chiar lipsite de risc oncogen. Rezultate reproductibile au fost publicate în privința corelației între încărcarea virală pentru HPV 16 (nu și pentru alte genotipuri) și prezența sau progresia leziunilor CIN2/3. Determinarea semicantitativă a încărcării virale se poate face cu metoda HC2 dar sunt metode mai sensibile precum real-time PCR sau PCR multiplex care dau rezultate de o acuratețe sporită. EXPRIMAREA ÎN EXCES A
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Celulele Langerhans prezente în submucoasa epiteliului cervical recunosc celulele infectate HPV și stimulează vindecarea prin acțiunea conjugată a limfocitelor helper și citotoxice. RĂSPUNSUL IMUN ÎNNĂSCUT Răspunsul imun înnăscut este faza inițială a apărării imune, eficientă împotriva unei game variate de genotipuri HPV (Dillner J. și colab., 1999). Răspunsul imun înnăscut influențează și răspunsul imun adaptativ care este restrâns numai la genotipul care a inițiat infecția. HPV au dezvoltat o serie de strategii care blochează răspunsul imun înăscut și asigură micronișa necesară
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și citotoxice. RĂSPUNSUL IMUN ÎNNĂSCUT Răspunsul imun înnăscut este faza inițială a apărării imune, eficientă împotriva unei game variate de genotipuri HPV (Dillner J. și colab., 1999). Răspunsul imun înnăscut influențează și răspunsul imun adaptativ care este restrâns numai la genotipul care a inițiat infecția. HPV au dezvoltat o serie de strategii care blochează răspunsul imun înăscut și asigură micronișa necesară replicării virale (Koutsky și Kiviat. 1999). De exemplu, unele proteine nonstructurale ale HPV hr inhibă acțiunea interferonului. Rezistența înăscută operează
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
În plus, infecția macrofagelor scade capacitatea acestora de-a augmenta răspunsul proliferativ al limfocitelor la mitogeni și de-a sintetiza citokine proinflamatorii. Este interesant că mecanismul inhibiției IFN este specific de tip. Această proprietate explică frecvența infecțiilor multiple cu diferite genotipuri. RĂSPUNSUL IMUN SPECIFIC LOCAL ȘI SISTEMIC Răspunsul imun adaptativ necesită câteva luni pentru a fi efectiv dar beneficiază de prezența mediatorilor nespecifici deja mobilizați. Anticorpii (suportul imunității umorale) acționează atât asupra virionilor liberi extracelulari cât și asupra celulelor infectate viral
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
se transformă în plasmocite care sintetizează și secretă anticorpi. O fracție din limfocitele B se reînnoiește cu un timp de înjumătățire foarte lung - ele sunt limfocitele de memorie. Acestea asigură apărarea promptă a organismului imun la contactele ulterioare cu același genotip. Limfocitele B de memorie expandează clonal la provocările virale successive și asigură sinteza rapidă a unor concentrații mari de anticorpi („booster”) care contribuie la protecția eficientă a subiecților imuni sau vaccinați. Rolul protector al anticorpilor se manifestă și în facilitarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
virus neutralizanți in vitro ei nu contribuie totdeauna la vindecarea sau regresia infecției. Anticorpii virus neutralizanți recunosc epitopi dispuși pe suprafața proteinelor capsidare L1 și L2 (Kawana K. și colab., 1999). Anticorpii anti L1 au o specificitate limitată la fiecare genotip în timp ce anticorpii anti L2 au și activitate heterologă (Roden R. și colab., 2000). Regresia infecției naturale este mediată de răspunsul imun celular. Celulele foliculare dendritice și celulele Langerhans prezente în epiteliul cervical au rol important în recunoașterea celulelor infectate și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
colab., 2003). În concluzie, prin limitarea producerii proteinelor capsidare înalt imunogene la straturile terminal diferențiate care se descuamează și prin exprimarea proteinelor timpurii, în principal, în nucleul celulelor infectate, HPV reușesc să eludeze parțial răspunsul imun. Există o diversitate de genotipuri HPV care prezintă specificitate de specie și tropism tisular. Motivele acestei restricții a propagării virale sunt necunoscute. Oricum, replicarea ADN viral în celulele nediferențiate și ulterior formarea particulelor virale în celulele epiteliale diferențiate, reduce expunerea sistemului imun. Eșecul sistemului imun
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
asupra căii interferonului nu pare a fi diferită între tipurile de risc scăzut și crescut. Anularea efectelor antivirale ale IFN-alfa este mediată similar de proteina E7 a ambelor tipuri (Koutsky L.A. și Kiviat N.B., 1999). Infecțiile simultane cu mai multe genotipuri HPV depășesc rata de 30-40%, prezentând tendința de a crește cu vârsta și cu severitatea bolii (Burd E.M., 2003). Genotipuri multiple, clasificate ca fiind de risc crescut, au fost găsite la 11,8% dintre pacientele cu citologii normale sau ASCUS
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
este mediată similar de proteina E7 a ambelor tipuri (Koutsky L.A. și Kiviat N.B., 1999). Infecțiile simultane cu mai multe genotipuri HPV depășesc rata de 30-40%, prezentând tendința de a crește cu vârsta și cu severitatea bolii (Burd E.M., 2003). Genotipuri multiple, clasificate ca fiind de risc crescut, au fost găsite la 11,8% dintre pacientele cu citologii normale sau ASCUS și în 34,5% dintre cele cu discarioză moderată, dar prevalența acestora a scăzut în cazul carcinoamelor cervicale la 4
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
11,8% dintre pacientele cu citologii normale sau ASCUS și în 34,5% dintre cele cu discarioză moderată, dar prevalența acestora a scăzut în cazul carcinoamelor cervicale la 4,4% (Kleter B., și colab., 1999). Majoritatea infecților multiple conțin două genotipuri HPV dar, au fost întâlnite cazuri cu 3, 4, 5 genotipuri simultan. Un aspect controversat al infecțiilor multiple este posibilitatea ca în ciuda răspunsului specific de genotip, proteinele interne să păstreze capacitatea funcțională nespecifică de a interreacționa cu proteine ale gazdei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
34,5% dintre cele cu discarioză moderată, dar prevalența acestora a scăzut în cazul carcinoamelor cervicale la 4,4% (Kleter B., și colab., 1999). Majoritatea infecților multiple conțin două genotipuri HPV dar, au fost întâlnite cazuri cu 3, 4, 5 genotipuri simultan. Un aspect controversat al infecțiilor multiple este posibilitatea ca în ciuda răspunsului specific de genotip, proteinele interne să păstreze capacitatea funcțională nespecifică de a interreacționa cu proteine ale gazdei care controlează ciclul celular. Infecțiile multiple facilitează instalarea infecției persistente și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cervicale la 4,4% (Kleter B., și colab., 1999). Majoritatea infecților multiple conțin două genotipuri HPV dar, au fost întâlnite cazuri cu 3, 4, 5 genotipuri simultan. Un aspect controversat al infecțiilor multiple este posibilitatea ca în ciuda răspunsului specific de genotip, proteinele interne să păstreze capacitatea funcțională nespecifică de a interreacționa cu proteine ale gazdei care controlează ciclul celular. Infecțiile multiple facilitează instalarea infecției persistente și pot favoriza carcinogeneza. RĂSPUNSUL IMUN POST-VACCINARE Observația că infecția cu HPV este factorul critic în
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
compromiterea structurii epitopilor alterează calitatea imunogenă explicând indicația expresă a păstrării vaccinului la rece fără a fi înghețat. Răspunsul imun umoral după vaccinare este de mai multe ori superior celui ce succede infecției naturale dar este limitat strict la specificitatea genotipurilor incluse în vaccin și la epitopii L1. VLP au capacitatea de-a intra în citosolul celulelor prezentatoare de antigen și mobilizează specific efectorii imuni humorali (limfocitele B) și celulari (limfocitele helper și citotoxice). În plus, ele activează celulele foliculare dendritice
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost măsurată prin detecția anticorpilor de tip IgG anti L1 HPV 16 utilizând frecvent metoda cLIA (competitive Luminex-based immunoassay) specifică de tip (Dias D. și colab., 2005). Această metodă cuantifică anticorpii neutralizanți specifici fiecărui tip HPV. Titrurile anticorpilor specifici diferitelor genotipuri nu au putut fi comparate. Nu toate persoanele infectate natural cu HPV prezintă anticorpi, seropozitivitatea fiind estimată la numai 54-69% (Carter J.J. și colab., 2000) iar perioada medie de seroconversie la aproximativ 8 luni (Ho G.Y. și colab., 2004
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
colab., 1998). Sunt și alți epitopi adiacenți care participă la virus neutralizare, probabil prin asigurarea stabilității conformaționale a buclei FG (Wang Z. și colab., 1997) . Mai multe trialuri cu vaccinuri mono, bi sau tetravalente au demonstrat inducția anticorpilor împotriva fiecărui genotip inclus în vaccin și protecția împotriva infecției persistente omologe. Mai multe formulări au fost propuse pentru vaccinurile HPV de generația a 2-a (vezi capitolul 8) însă cele mai promițătoare includ și imunogeni ai proteinelor virale timpurii (oncogenele virale) E6
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
2003). Toate capitolele acestui număr sunt disponibile integral gratuit. Trialurile clinice care au condus la avizarea vaccinului de către FDA au cuprins peste 10000 femei în vârstă de 16-26 ani imunizate cu preparate mono-, bi- sau tetravalente conținând VLP L1 de la genotipurile oncogene 16/18 și nononcogene 6/11. Datele despre aceste trialuri sunt prezentate în fișa caracteristicilor produsului care poate fi găsită la www.emea.europa.eu/ humandocs/pdfs/EPAR/silgard în limba română dar și în toate celelalte limbi oficiale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
adjuvanților. Întrucât Cervarix®este un vaccin fără prezervant, sistemul adjuvant are și rolul de a conferi preparatului final o stabilitate mare la păstrare, termenul limită propus de producător fiind de 3 ani la 2-8 oC. Titrul anticorpilor specifici împotriva fiecărui genotip este maxim la o lună de la administrarea celei de a 3-a doze. La trei ani de la vaccinare, titrul rămâne de 2-20 ori mai mare decât la femeile care au trecut prin infecție naturală ceea ce asigură un nivel suficient protector
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
controversată a fost definirea criteriilor de apreciere a eficienței vaccinării. Opțiunea acceptată a fost o combinație de criterii clinice și de laborator. Criteriile clinice au fost prevenirea leziunilor displazice de gravitate moderată sau severă evaluate prin citologie și determinate de genotipurile incluse în vaccin. Criteriile de laborator au fost absența infecției persistente cu genotipul din vaccin, infecție definită ca două teste ADN HPV pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost o combinație de criterii clinice și de laborator. Criteriile clinice au fost prevenirea leziunilor displazice de gravitate moderată sau severă evaluate prin citologie și determinate de genotipurile incluse în vaccin. Criteriile de laborator au fost absența infecției persistente cu genotipul din vaccin, infecție definită ca două teste ADN HPV pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții noi pentru că multe primoinfecții HPV, atât cu genotipuri slab oncogene cât și cu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
prevenirea leziunilor displazice de gravitate moderată sau severă evaluate prin citologie și determinate de genotipurile incluse în vaccin. Criteriile de laborator au fost absența infecției persistente cu genotipul din vaccin, infecție definită ca două teste ADN HPV pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții noi pentru că multe primoinfecții HPV, atât cu genotipuri slab oncogene cât și cu cele înalt oncogene sunt tranzitorii, se vindecă spontan. Figura 21 indică relația dintre
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost absența infecției persistente cu genotipul din vaccin, infecție definită ca două teste ADN HPV pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Nu s-a adoptat criteriul achiziționării unei infecții noi pentru că multe primoinfecții HPV, atât cu genotipuri slab oncogene cât și cu cele înalt oncogene sunt tranzitorii, se vindecă spontan. Figura 21 indică relația dintre infecția persistentă și riscul oncogen. Un sfert din femeile cu teste ADN HPV 16 pozitiv repetat (poz/poz) au leziuni progresive care
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
particles). Vaccinurile sunt produse prin expresia genelor L1 în celule prokariote (Gardasil®) sau eukaryote (Cervarix®). Aceste proteine se asamblează în VLP care sunt capside virale goale, lipsite de genomul viral. Cele două vaccinuri comerciale sunt: Gardasil® - vaccin tetravalent; protejează împotriva genotipurilor HPV6/11/16/18. Vaccinul recombinant tetravalent produs de Merck Sharp & Dohme (MSD) poate preveni cancerul de col uterin, leziunile precanceroase, verucile genitale și alte afecțiuni cauzate de cele 4 tipuri de HPV (6, 11, 16 și 18). Eficiența este
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
20 μg proteină L1 HPV18. Fiecare doză conține 225 μg sulfat hidroxifosfat amorf de aluminiu, precum și clorură de sodiu, L-histidin, polisorbat 80, borat de sodiu și apă pentru injectare. Cervarix® este un vaccin bivalent produs de GlaxoSmithKline; protejază numai împotriva genotipurilor HPV16/18 cu o reducere de 92% a citologiilor anormale, 94-100% în infecția persistentă, și o seropozitivitate la 4-5 ani de 98% (Constane și colab., 2006; Harper și colab., 2006). O doză Cervarix® (0,5 ml) conține: 20 µg proteină
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
obțin numai 250 mg proteină L1 HPV. Ambele produse sunt vaccinuri profilactice care trebuie administrate înaintea expunerii la infecție. După administrarea vaccinului, sistemul imun al gazdei generează un răspuns imun specific care asigură protecția numai față de o eventuală infecție cu genotipurile HPV incluse în vaccin. Adjuvantul potențează răspunsul imun și îl direcționează pentru a produce anticorpi și răspuns imun celular specific. Când proteina L1 este produsă sintetic în cantități suficiente, se autoasamblează în VLP care sunt capabile de a iniția un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
doză). Nu s-a observat existența unei protecții specifice determinate de vaccinul tetravalent la pacientele care erau pozitive la înrolare. Participantele infectate cu unul sau mai multe tipuri înainte de vaccinare au fost protejate împotriva dezvoltării leziunilor displazice determinate de celelalte genotipuri HPV cuprinse în vaccin. Nu există observații că vaccinul tetravalent protejează împotriva infecțiilor cu alte tipuri HPV decât cele incluse în vaccin. Dimpotrtivă, vaccinul Cervarix® conferă un anumit grad de protecție încrucișată pentru HPV 31 și 45. La persoanele seropozitive
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]