5,503 matches
-
codificatoare a proteinei P21. Proteina P21 se leagă la complexul Cyc/Cdk blocând activitatea kinazei, activitate necesară celulei spre a trece din stadiul G1 în stadiul S al interfazei (fig. 18.4). Cdc2 formează complexe cu ciclina B care este sintetizată în cursul ultimei etape a fazei S și în G2. Aceste complexe sunt apoi fosforilate la treonina din poziția 161 (T161) din Cdc2, precum și la treonina 14 (T14) și tirozina 15 (Y15). Pe când fosforilarea la T161 induce activarea, fosforilarea în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
uman, acesta se leagă la proteina Rb, eliberează E2F și genele care reglează desfășurarea ciclului celular sunt transcrise, iar celula își reia activitatea mitotică, intrând în G1 desfășurându-și ciclul celular până la mitoză (fig. 18.6B). E7 este o proteină sintetizată în cazul infecțiilor omului cu virusul Papilloma (HPV) care infectează în mod specific celulele colului uterin. Această proteină cu specificitate virală HPV se leagă la proteina P53, condiționând desfășurarea unor diviziuni celulare anarhice și inducând transformarea malignă a celulei. Există
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor la iradiere sau la alți agenți care induc leziuni în ADN. Implicarea proteinei P53 în punctul de control din G1 a fost sugerată de constatarea că nivelul intracelular al acesteia crește substanțial în celulele iradiate, iar celulele care nu sintetizează această proteină nu sunt blocate în G1 după iradiere, deși punctul de control din G2 continuă să funcționeze normal. Iradierea induce sinteza proteinei p53, necesară blocării ciclului în faza G1. Afirmațiile sunt susținute de constatarea că p21, inhibitorul Cdk inductibil
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
etc. Aceștia reprezintă factori de transcripție care intervin în transcripția genelor din ADN, în molecule de ARNm. Ei joacă rol esențial în selecția genelor ce urmează a fi transcrise și a dirija prin ARNm sintetizat, ce proteine trebuie să fie sintetizate de către celulă, la un anumit moment al vieții celulare. Modificările care apar în structura și funcția protooncogenelor le convertesc pe acestea în oncogene celulare și constituie baza dezvoltării tuturor tipurilor de cancer. Lanțul transducerii semnalelor celulare de creștere și diviziune
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
TGF-α, amfiregulina, un factor de creștere codificat de virusul vaccinal, beta-celulina etc., toți legându-se la receptorul de suprafață celulară, adică la receptorul pentru EGF. Membrii familiei EGF sunt exemple de factori care se leagă de receptori membranari. Ei sunt sintetizați ca precursori cu greutate moleculară mai mare și care se acumulează pe suprafața celulei și pot participa în semnalizarea intercelulară. Formele solubile ale acestor factori sunt eliberate prin clivajul proteolitic al proteinelor precursoare. TGF-α a fost identificat în diferite tipuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
blocate în funcționarea lor de complexul ERB A-RARA. În cazurile de leucemie acută promielocitară M3 se constată sinteza unei proteine anormale, numită proteină de fuziune RARA-PML ce are efect dominant negativ asupra proteinei normale RARA. Proteina de fuziune este sintetizată de către o genă anormală, ce funcționează ca oncogenă celulară rara. Aceasta este consecința fuziunii protooncogenei rara situată în cromozomul 17, cu gena pml, localizată în cromozomul 15, ca urmare a unei translocații t(15;17). Alterarea activității protooncogenelor normale erb
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformante. În anul 1982, cercetările lui Weinberg, Scolnick, Wingler și Barbacid au condus la secvențierea protooncogenei normale H-ras și a oncogenei celulare corespunzătoare. Diferența dintre acestea constă în substituția unui singur aminoacid în proteina RAS, în poziția 12: în proteina sintetizată sub direcția protooncogenei normale în această poziție se află glicina, iar în proteina oncogenei H-ras, din linia celulară transformată EJ, se află valina. Studiile ulterioare asupra oncogenelor ras din diferite tumori au evidențiat faptul că mutațiile punctiforme care conduc la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu o rată mult mai mare, față de rata cu care este transcrisă protooncogena autohtonă. Modularea cantitativă neobișnuită pentru o celulă normală va fi factorul determinant al transformării maligne, cu proliferare anarhică, chiar dacă protooncogena sa este prezentă și normal funcțională. Proteina sintetizată de o asemenea protooncogenă normală nu va mai fi capabilă să asigure funcționarea normală a mecanismelor de control al proliferării celulare, ca urmare a modificărilor pe care le determină proteina sintetizată sub controlul oncogenei virale. Proteina codificată de v-onc este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
chiar dacă protooncogena sa este prezentă și normal funcțională. Proteina sintetizată de o asemenea protooncogenă normală nu va mai fi capabilă să asigure funcționarea normală a mecanismelor de control al proliferării celulare, ca urmare a modificărilor pe care le determină proteina sintetizată sub controlul oncogenei virale. Proteina codificată de v-onc este o variantă modificată a proteinei protooncogenei normale și este sintetizată în cantitate mult mai mare. În plus, proteina codificată de v-onc sechestrează proteina normală în citoplasmă, blocându-i accesul în nucleu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
capabilă să asigure funcționarea normală a mecanismelor de control al proliferării celulare, ca urmare a modificărilor pe care le determină proteina sintetizată sub controlul oncogenei virale. Proteina codificată de v-onc este o variantă modificată a proteinei protooncogenei normale și este sintetizată în cantitate mult mai mare. În plus, proteina codificată de v-onc sechestrează proteina normală în citoplasmă, blocându-i accesul în nucleu, sediul funcției sale. Rezultă că oncogenele virale au fost la origine protooncogene care, în decursul ciclurilor succesive de infecție
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sensul că emit semnale proliferative indiferent de prezența produsului genei normale, mutațiile genelor supresoare de tumori sunt recesive. Așa se explică de ce mutația care afectează o singură copie a unei GST nu se exprimă în fenotip, cât timp mai este sintetizată o cantitate adecvată de proteină normală, sub direcția alelei normale. Dar, mutația ambelor alele normale Rb1 conduce la realizarea condiției homozigote și manifestarea transformării maligne. Din această cauză, genele supresoare de tumori au fost numite și oncogene recesive. Clonarea genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Mutațiile punctiforme conduc la apariția codonilor nonsens, ceea ce modifică proteina ca lungime și funcție. Deși în majoritatea tumorilor are loc transcrierea ARNm al genei rb1, cele mai multe nu prezintă nivele detectabile ale proteinei RB1, ceea ce sugerează că proteina mutantă, chiar dacă se sintetizează, este instabilă. Mutațiile în locusul Rb1 sunt de tipul recesiv - de „pierderea funcției”, fapt dovedit în experiențe de transgeneză la șoarecele nud, în care s-a introdus gena rb1 clonată din liniile celulare de retinoblastom, printr-un vector retroviral. S-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bcr și abl din leucemiile cu Ph1+. Oncogena himerică bcr-abl este generată de translocația secvenței genice abl din cromozomul 9, care codifică pentru o protein-tirozinkinază, în secvența genei bcr, din cromozomul 22. În funcție de punctul de rupere, al genei bcr, se sintetizează proteine himerice alternative BCR-ABLp210 și BCR-ABLp190, caracteristice, leucemiei mielogene cronice (LMC) și, respectiv, leucemiei limfoblastice acute (LLA). Ulterior, în neoplaziile hematopoietice și în tumori solide au fost identificate multe alte proteine fuzionate, generate consecutiv diferitelor translocații cromozomale (tabelul 23.6
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dependente (de exemplu, antigenele CMH). Experiențele in vitro au evidențiat că antigenele tumorale stimulează, în grade diferite, proliferarea tuturor subpopulațiilor de limfocite T (Th, Ts, Tc). Funcțiile efectoare ale limfocitelor T sunt stimulate de limfokine și monokine (IL-1 și TNF-alfa), sintetizate și secretate de macrofagele care prezintă antigenele tumorale solubile. Limfocitele TCD4 secretă citokine stimulatoare ale celulelor citotoxice efectoare: - IL-2, cu efect stimulator asupra celulelor care o secretă; - IFN γ activează macrofagele și celulele NK, având efect antitumoral direct, dar este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nespecifică, sunt eficiente în detectarea și liza celulelor tumorale izolate și transplantate. Deoarece detectează celulele tumorale izolate, ele sunt eficiente în prevenirea metastazelor, dar sunt ineficiente față de celulele care au constituit deja o microtumoră. Arginina (Arg) este un aminoacid dibazic, sintetizat în cantități adecvate pentru menținerea echilibrului azotat. Necesarul dietetic asigură creșterea optimă a organismelor tinere, la unele specii. In anumite situații, ca de exemplu, la organismele imature sau în condițiile stresului sever produs de septicemii, traume sau de excesul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
amplificare imunitară sunt citofili, adică se leagă specific pe suprafața celulelor tumorale, formându-se complexe Ag-Ac, care blochează fizic atașarea efectorilor umorali sau celulari ai răspunsului imun. Într-o oarecare măsură, evoluția tumorii este condiționată de tipul anticorpilor care se sintetizează. Toleranța imunitară este un mecanism eficient de scăpare a celulelor tumorale de acțiunea efectorilor sistemului imunitar. Toleranța se datorează lipsei de reactivitate a limfocitelor Tc și B care, la contactul cu antigenele tumorale, nu se sensibilizează și nu generează răspunsul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
conține subunitățile catalitice și nu poate promova apoptoza, dar asemănător caspazei beta poate inhiba apoptoza pe baza interacției dintre domeniile CARD ale caspazei și ale APAF-1 (Seol și colab., 1999; Srinivasula și colab., 1999; Wang și colab., 2006). CASP-9 este sintetizată ca precursor PROCASP-9, care ulterior este convertit în forma activă. PROCASP-9 este alcătuită din 416 aminoacizi și are o greutate de 46281 Da. CASP-9 conține un prodomeniu (CARD), o subunitate catalitică mare LSCD-de la Large Subunit Catalytic Domain și o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o secvență codificatoare prelevată din genomul unui agent patogen și care are capacitatea de a exprima o asemenea secvență sub forma unui peptid specific patogenului cu valoare de antigen. Genele clonate în vectori de expresie pot fi manipulate pentru a sintetiza proteine singulare. Vaccinul ADN poate cuprinde o secvență mai extinsă a genomului unui agent patogen, cu condiția esențială de a fi excluse genele care condiționează infecțiozitatea acestuia. Primele experiențe de transfer de ADN în celulele unui organism superior au fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Wolff (1990), de la Universitatea din Wisconsin, au evidențiat expresia pe termen lung a plasmidelor injectate in vivo. Cercetările au permis să se susțină ideea că acizii nucleici purificați pot fi direct injectați în organismul animal și pe baza lor se sintetizează proteine care pot fi imunogenice. În anul 1992, Tang și Johnston au raportat că introducerea printr-o „casetă” moleculară in vivo, a genei hormonului uman de creștere a fost urmată de expresia acestuia la animalele „bombardate”. De fapt, o asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
murine pentru testarea efectelor vaccinării cu proteine Ig idiotipice și vaccinuri ADN idiotipice. Prima demonstrație încununată de succes a inducerii imunității antitumorale a fost realizată într-un model de plasmacitom murin (Eisen și colab., 1975). Anticorpi anti-idiotipici (anti-Id) au fost sintetizați ca răspuns la vaccinarea șoarecilor cu gammaglobulinele sintetizate de celulele plasmacitomului, oferind protecție față de celulele tumorale transferate. Limfomul murin BCL1 reprezintă un alt model utilizat pentru caracterizarea antigenelor cu specificitate tumorală și dezvoltarea strategiilor imunoterapiei anticanceroase. În limfoame cu celule
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
idiotipice și vaccinuri ADN idiotipice. Prima demonstrație încununată de succes a inducerii imunității antitumorale a fost realizată într-un model de plasmacitom murin (Eisen și colab., 1975). Anticorpi anti-idiotipici (anti-Id) au fost sintetizați ca răspuns la vaccinarea șoarecilor cu gammaglobulinele sintetizate de celulele plasmacitomului, oferind protecție față de celulele tumorale transferate. Limfomul murin BCL1 reprezintă un alt model utilizat pentru caracterizarea antigenelor cu specificitate tumorală și dezvoltarea strategiilor imunoterapiei anticanceroase. În limfoame cu celule B, imunoglobulina de suprafață este marker de suprafață
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este reprezentată, în primul rând, de acidul sialic. Imunogenitatea moleculei este conferită de componenta proteinică. CEA este exprimată la nivel înalt, pe membrana celulelor intestinale, ale pancreasului și ficatului, în primele șase luni de viață intrauterină. La făt, CEA este sintetizat în celulele mucoasei gastro-intestinale și este concentrat în glicocalix, pe suprafața lumenală a acestor celule. In celulele embrionare normale, CEA pare a avea rol în aderența celulară. La adult, CEA se găsește în cantități mici, pe celulele mucoasei colonului, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asociat suprafeței celulelor maligne, dar trece și în sânge la 60-80% dintre pacienții cu neoplazie de colon. Probabil că această antigenă favorizează metastazarea celulelor maligne. Nu se cunoaște mecanismul prin care CEA ajunge în sânge. Din sângele pacienților neoplazici, CEA sintetizat de celulele maligne este epurat la nivelul ficatului. De aceea, cele mai mari concentrații de CEA apar la neoplazicii cu insuficiență hepatică (metastaze hepatice, ciroze). CEA este p antigenă nespecifică, deoarece poate să apară în concentrații mici (10 ng/ml
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fac cancer mamar (Bouchard și colab., 1989). Prima dovadă preclinică care a implicat gena Her 2/neu ca țintă a medicamentelor antitumorale a fost adusă de studii in vitro și in vivo cu anticorpi monoclonali față de domeniul extracelular al proteinei sintetizate sub direcția acestei gene (Drebin și colab., 1985; Drebin și colab., 1986). Aceste cercetări au condus la inițierea unor teste clinice cu anticorpi monoclonali Herceptin de natură umană la femei afectate de cancer mamar în care se exprimau nivele înalte
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
De aceea, o cale de abordare în strategia terapeutică este și realizarea de constructe retrovirale prin care celulele T CD8+ să exprime un receptor al celulei T himeric care să țintească răspunsul lor citotoxic spre celulele infectate cu HIV-1. Reverstranscriptaza sintetizează o copie ADN pe matrița ARN viral și monocatena complementară ADN este trecută în stare dublu catenară devenind provirus ADN care se integrează în cromozomul celulei gazdă de unde este transcris în ARNm viral și tradus în proteine virale. Câte două
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]