3,409 matches
-
moleculelor CMH clasa I, are omologie substanțială cu un domeniu imunoglobulinic (Cunnigham și colab., 1973). Probabil au avut loc cel puțin două evenimente de duplicație poliploidă care au generat trei clusteri genici pentru imunoglobuline și dacă ambele au implicat toți cromozomii, ar fi trebuit să fie patru clusteri genici. Este interesant de făcut speculația că β2-microglobulinia este un produs al cluster-ului genic „absent”. În ceea ce privește evoluția claselor catenei „grele” se pare că Ig G și Ig A au putut evolua din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
strâns lincate, ci a secvențelor omoloage ce codifică regiunile constante ale catenelor H. Etape ulterioare de duplicație și rearanjare cromozomală au condus la poziționarea actuală a genelor pentru catenele H și L, care nu se află în sintenie (în același cromozom). Nici polimorfismul genetic al catenei L (sistemul Km) nu este lincat cu acela al catenei H (sistemul Gm). Subclasele de imunoglobuline par a reprezenta „experimente curente” în evoluția acestor molecule, suportul pentru o asemenea afirmație fiind adus de datele cu privire la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
nu pot recunoaște antigene libere, ci numai după asocierea acestora cu o moleculă CMH. 8.2. ANTIGENE DE HISTOCOMPATIBILITATE (PROTEINE CMH) Complexul major de histocompatibilitate constituie un haplotip de mare semnificație clinică, dispus într-o regiune de aproximativ 4Mb din cromozomul 6p21.31. Setul de proteine CMH exprimate de un individ reprezintă haplotipul parțial al acestuia. În comparație cu alte seturi de gene aflate în strânsă sintenie, adică care sunt dispuse într-o regiune restrânsă a aceluiași cromozom (și care constituie un haplotip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regiune de aproximativ 4Mb din cromozomul 6p21.31. Setul de proteine CMH exprimate de un individ reprezintă haplotipul parțial al acestuia. În comparație cu alte seturi de gene aflate în strânsă sintenie, adică care sunt dispuse într-o regiune restrânsă a aceluiași cromozom (și care constituie un haplotip), haplotipurile CMH se caracterizează printr-o mare variație individuală, în cadrul populației umane. Această regiune CMH conține peste 120 gene exprimate care codifică pentru proteine cu diferite funcții. Unele dintre acestea asigură mecanismul prin care sistemul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
catenei α are aproximativ 40 aminoacizi, pe când domeniul său citoplasmatic are 30 aminoacizi. Componenta β2-microglobulinică este o proteină secretată, cu greutate moleculară de 12 kDa, codificată de o genă care nu aparține locusului complex CMH, fiind situată într-un alt cromozom. Secvența de aminoacizi a β2-microglobulinei formează un singur domeniu stabilizat printr-o punte S-S, realizată între două resturi cisteină. Moleculele CMH clasa I cuprind sectoare de α-helix și plieri β (fig. 8.3). În adâncitura dintre alfa-helixurile α1 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
clasei 1H2 și manifestă polimorfism. Proteinele CMH clasa III constituie o varietate mare de factori solubili din sânge, cu roluri specifice în realizarea răspunsului imun. Informația ereditară pentru proteinele CMH este distribuită într-un număr mare de gene dispuse în cromozomul 6, la specia umană, și în cromozomul 17, la șoarece (fig. 8.13). Unele dintre aceste gene codifică pentru antigene de histocompatibilitate sau de transplant, pe când altele codifică pentru diferite alte componente care, la rândul lor, sunt esențiale în inducerea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
clasa III constituie o varietate mare de factori solubili din sânge, cu roluri specifice în realizarea răspunsului imun. Informația ereditară pentru proteinele CMH este distribuită într-un număr mare de gene dispuse în cromozomul 6, la specia umană, și în cromozomul 17, la șoarece (fig. 8.13). Unele dintre aceste gene codifică pentru antigene de histocompatibilitate sau de transplant, pe când altele codifică pentru diferite alte componente care, la rândul lor, sunt esențiale în inducerea și reglarea răspunsului imun, având rol cheie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
altă parte, au fost introduse metodele geneticii „reverse”, putându-se deduce secvența de nucleotide a genelor CMH, pe baza corespondențelor de codificare a aminoacizilor în cadrul codului genetic universal. Aplicarea tehnicii „chromosome walking” a permis disecția moleculară a segmentului cromozomal din cromozomul 6 uman, în care sunt localizate genele CMH. Această tehnică presupune, mai întâi izolarea și purificarea ADN genomic sau mai recomandabil a ADN specific cromozomului 6, urmate de clivarea sau disecția segmentului de ADN care conține genele CMH, cu ajutorul unor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
codului genetic universal. Aplicarea tehnicii „chromosome walking” a permis disecția moleculară a segmentului cromozomal din cromozomul 6 uman, în care sunt localizate genele CMH. Această tehnică presupune, mai întâi izolarea și purificarea ADN genomic sau mai recomandabil a ADN specific cromozomului 6, urmate de clivarea sau disecția segmentului de ADN care conține genele CMH, cu ajutorul unor restrictaze specifice, obținându-se fragmente de ADN (restricte) de diferite dimensiuni care pot fi separate electroforetic. Fiecare asemenea restrict este apoi utilizat pentru secvențiere, aplicându
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
secvențelor acestor fragmente într-o succesiune coerentă, firească, pe baza suprapunerii la capete a secvențelor acestora, ceea ce permite realizarea unei hărți a contig- urilor, adică a fragmentelor a căror secvență se află într-o continuitate firească în duplexul ADN din cromozomul 6. Se stabilește astfel secvența de nucleotide a regiunii CMH. Descifrarea sau radiografierea secvenței de nucleotide a regiunii CMH a fost rodul colaborării multor laboratoare din diferite țări. Prin această descifrare a secvenței CMH a fost posibilă înțelegerea modului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
secvenței CMH a fost posibilă înțelegerea modului de organizare și funcționare a complexului CMH. Datele de analiză secvențială și genomică au arătat că locusul genic complex CMH de la om are o localizare 6p, adică se află în brațul scurt al cromozomului 6, întinzându-se pe o lungime de aproximativ 3800 kb. Componentele genetice ale CMH (fig. 8.13) au fost grupate în trei clase desemnate astfel: genele CMH clasa I, genele CMH clasa II și genele CMH clasa III (Hughes și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
figura 8.16 se prezintă detalii de organizare a genelor C4/CYP21 și DRB (Campbell și Trowsdale, 1993). Tipajul bazat pe secvențierea ADN a evidențiat un polimorfism corespunzător secvenței de nucleotide, la nivelul exonilor din gena DRB1 din cei doi cromozomi omologi ai perechii 6 (Marry și colab., 1997). Dintre aceste gene adiționale, doar gena HLA-G este exprimată tranzient și anume în trofoblaste fiind implicată probabil în asigurarea toleranței imune la interfața materno-fetală (Marry și colab., 1997). Unele dintre genele pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
multiple variante (alele), ceea ce explică înaltul nivel de polimorfism populațional al acestui locus genic (Hughes, 1997). Un asemenea polimorfism al regiunii genice CMH explică de ce, cu excepția gemenilor monozigotici, fiecare individ uman are o structură genetică sui-generis pentru această regiune a cromozomului 6, diferită de a tuturor celorlalți indivizi umani, din populația generală. În afara genelor pentru antigenele de histocompatibilitate, în regiunea CMH sunt localizate și alte gene deținătoare de informație genetică pentru alte funcții bine definite în realizarea răspunsului imun. Pe suprafața
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
trei clase au structură mozaicată cu exoni și introni, exonii corespunzând domeniilor proteinice ale antigenelor pe care le codifică. În fiecare clasă de gene CMH există multiple gene individuale. Gena pentru β2-microglobulină nu aparține regiunii CMH, ea fiind localizată în cromozomul 2, la șoarece, și în cromozomul 15 (15q21-q22), la om. Produsul polipeptidic al acestei gene este o componentă esențială a antigenelor CMH clasa I. Gena β2-microglobulinei are patru exoni, dintre care primul codifică pentru o secvență semnal, următorii doi exoni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exoni și introni, exonii corespunzând domeniilor proteinice ale antigenelor pe care le codifică. În fiecare clasă de gene CMH există multiple gene individuale. Gena pentru β2-microglobulină nu aparține regiunii CMH, ea fiind localizată în cromozomul 2, la șoarece, și în cromozomul 15 (15q21-q22), la om. Produsul polipeptidic al acestei gene este o componentă esențială a antigenelor CMH clasa I. Gena β2-microglobulinei are patru exoni, dintre care primul codifică pentru o secvență semnal, următorii doi exoni codificând restul catenei polipeptidice (aminoacizii 3-95
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
complexul fenomen al histocompatibilității, dar care joacă roluri secundare în acest proces, și care nu au fost încă descoperiți. Ei aparțin unor complexe minore de histocompatibilitate. Dintre aceștia este totuși bine cunoscut complexul minor de histocompatibilitate H-Y, cu localizare în cromozomul Y uman. La om, locusul genic complex HLA este cartat între locusul genic GLO pentru glioxilază și locusul genic Pg5, la aproximativ 75 cM (centimorganoni) față de locusul genic pentru fosfoglu-comutază-3 (PGM3) și la 10 cM față de locusul genic pentru glioxilază
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
inițial au fost definite din punct de vedere genetic. Fiecare dintre aceste subregiuni conține multe gene. La șoarece, există doi loci genici CMH clasa II, desemnați H-2A și H-2E. Regiunea „clasică” H2, de la șoarece, ocupă aproximativ 2000 kb ADN din cromozomul 17 și are 1,3 unități de cartare. Genele H2k se cartează la capătul din stânga, pe când, genele H2DIL sunt cartate la capătul din dreapta al hărții (vezi fig. 8.15). În mijlocul hărții sunt cartate genele CMH clasa II și CMH clasa
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
realizarea unui răspuns imun eficient, de unde rațiunea includerii acestor determinanți în sistemul complex CMH. Analiza genetică populațională permite stabilirea frecvenței de transmitere a haplotipurilor din sistemul genic CMH. Prin haplotip se înțelege sintenia de markeri genici CMH localizați în același cromozom, în poziția CIS și transmiterea acestora cuplați în permanență de-a lungul generațiilor, datorită mecanismului dezechilibrului de linkage și imposibilității separării lor prin crossing-over, deoarece sunt așezați în nemijlocită vecinătate. Astfel, haplotipul A-B apare în populația umană de cinci
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
haplotipurile părinților pot fi deduse din stabilirea haplotipurilor copiilor. Prin analiza părinților neînrudiți, se poate deduce frecvența alelelor singulare și prin aceasta se poate calcula valoarea ∆. Genele CMH purtate de unul sau de cel de al doilea dintre cei doi cromozomi omologi ai perechii 6, din garnitura diploidă de cromozomi umani, constituie haplotipul CMH. În sistemul HLA, ca, de altfel, și în cazul sistemului Rh, sunt frecvente devierile de la echilibru de linkage. Deosebirea dintre cele două sisteme sangvine este că în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Prin analiza părinților neînrudiți, se poate deduce frecvența alelelor singulare și prin aceasta se poate calcula valoarea ∆. Genele CMH purtate de unul sau de cel de al doilea dintre cei doi cromozomi omologi ai perechii 6, din garnitura diploidă de cromozomi umani, constituie haplotipul CMH. În sistemul HLA, ca, de altfel, și în cazul sistemului Rh, sunt frecvente devierile de la echilibru de linkage. Deosebirea dintre cele două sisteme sangvine este că în cazul sistemului sangvin Rh recombinările sunt evenimente rarisime (s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de cel puțin trei tipuri V, J și C, pentru catena ușoară alpha, și de cel puțin patru tipuri V, D, J și C, pentru catena grea beta. Barker și colaboratorii (1984) au cartat locusul pentru segmentele genice TCRA, în cromozomul uman 14, proximal benzii 14q21. Ulterior, acest locus genic complex a fost localizat 14q 11.2. Catena alfa-TCRA este codificată în segmente genice necontigui V, J și C, localizate în cromozomul 14 (14q22-qter) (Jones și colab., 1985). În segmentul cromozomal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
1984) au cartat locusul pentru segmentele genice TCRA, în cromozomul uman 14, proximal benzii 14q21. Ulterior, acest locus genic complex a fost localizat 14q 11.2. Catena alfa-TCRA este codificată în segmente genice necontigui V, J și C, localizate în cromozomul 14 (14q22-qter) (Jones și colab., 1985). În segmentul cromozomal marcat 14q11-q13, la nivelul căruia sunt localizate aceste segmente genice se înregistrează o mare frecvență a rupturilor cromozomale. Hecht și colaboratorii (1984) au sugerat existența în regiunea cu segmente genice TCRA
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regiunea cu segmente genice TCRA a unor gene implicate în codificarea unor funcții ale celulelor T. Gena TCRA este fracturată în urma unei translocații t (11;14)(p13;q11) asociată cu leucemie cu celule T. Segmentul constant a fost translocat în cromozomul 11, pe când regiunea variabilă a rămas în cromozomul 14. Astfel, segmentele V au venit în vecinătatea segmentului C, din cadrul benzii cromozomale 14q11.2. Klein și colaboratorii (1987) au identificat o variabilitate extinsă în regiunea V și la nivelul secvențelor J
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
implicate în codificarea unor funcții ale celulelor T. Gena TCRA este fracturată în urma unei translocații t (11;14)(p13;q11) asociată cu leucemie cu celule T. Segmentul constant a fost translocat în cromozomul 11, pe când regiunea variabilă a rămas în cromozomul 14. Astfel, segmentele V au venit în vecinătatea segmentului C, din cadrul benzii cromozomale 14q11.2. Klein și colaboratorii (1987) au identificat o variabilitate extinsă în regiunea V și la nivelul secvențelor J ale locusului genic pentru TCRA. Cercetările lui Toyonaga
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
codifică pentru regiunile variabile ale Ig și, respectiv TCR. Segmentele genice care codifică pentru cele trei tipuri de catene imunoglobulinice (H, Lλ și Lκ) și pentru cele patru tipuri de catene TCR (α, β, γ și δ) sunt localizate în cromozomi diferiți și prezintă o organizare particulară. În fiecare caz, regiunea variabilă a acestor catene este specificată de două sau trei tipuri de segmente genice care sunt prezente în numeroase copii diferite ce sunt dispuse în repetiții secvențiale în ADN din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]