3,294 matches
-
IMUNOGENITATE Imunogenitatea vaccinului tetravalent a fost măsurată prin detecția anticorpilor de tip IgG utilizând metoda cLIA (competitive Luminex-based immunoassay) specifică de tip (Dias D., și colab., 2005 ). Această metodă cuantifică anticorpii neutralizanți specifici fiecărui tip HPV. Titrurile anticorpilor specifici diferitelor genotipuri nu au putut fi comparate. După infecția naturală, nu toate pesoanele infectate cu HPV prezintă anticorpi, seropozitivitatea fiind estimată la numai 54-69%. După vaccinare, ≥ 99% dintre participanți au prezentat seroconversie pentru toate tipurile HPV incluse în vaccin, după o lună
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
în țările în care programele de screening nu conferă o acoperire egală tuturor femeilor. FIGO recomandă menținerea programelor de screening deoarece rămâne principala cale de prevenție a cancerului de col în regiunile cu prevalență crescută. Vaccinul nu protejează împotriva tuturor genotipurilor HPV oncogene și, în prezent, recomandările privind screening-ul rămân să fie reconsiderate (vezi capitolul 11). Deși datele privind eficacitatea și securitatea vaccinului sunt încurajatoare, rămân o serie de probleme privind acoperirea pentru genotipurile HPV hr neincluse în vaccin, eficiența pe
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
prevalență crescută. Vaccinul nu protejează împotriva tuturor genotipurilor HPV oncogene și, în prezent, recomandările privind screening-ul rămân să fie reconsiderate (vezi capitolul 11). Deși datele privind eficacitatea și securitatea vaccinului sunt încurajatoare, rămân o serie de probleme privind acoperirea pentru genotipurile HPV hr neincluse în vaccin, eficiența pe termen lung și utilitatea vaccinării la femeile sexual active și la cele care au deja displazii cervicale determinate de infecții cu HPV. Infecția HPV afectează disproporțional țările în curs de dezvoltare. Potențialul de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sau lăsarea deciziei la latitudinea unor persoane neinformate nu sunt productive pentru creșterea complianței la screening. 7. VACCINURI HPV DE A DOUA GENERAȚIE Generația viitoare de vaccinuri HPV va trebui să protejeze împotriva infecției cu un spectru mai larg de genotipuri cu risc înalt (vaccinuri polivalente) și să aibă un anumit efect terapeutic. Includerea proteinei minore L2 și a oncoproteinelor E6/7 între imunogeni reprezintă soluțiile urmărite în prezent. Strategiile de administrare a acestor imunogeni sunt: vaccinuri subunitare (proteine/peptide sintetice
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ales, la nivelul mucoasei genitale (Brown D.R. și colab., 2004). În încercarea de-a corecta aceste neajunsuri s-au formulat și alte cerințe pentru ceea ce ar fi un vaccin HPV „ideal” (Schiller J.T. și colab., 2008): - să includă și alte genotipuri oncogene sau să inducă și protecție heterologă; - să fie ieftine, stabile în timp și administrabile noninjectabil; - să aibe și aplicații terapeutice. Progresele în biologia moleculară și imunologie promit optimizarea performanțelor de siguranță și imunogenitate ale vaccinurilor. Între noile procedee de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Adjuvanții bazați pe săruri de aluminiu induc citokinele Il-18 și Il-1 beta care sunt ele însele adjuvanți puternici favorizând sinteza de anticorpi din clasa IgG 1 (Li H. și colab., 2007). VACCINURI POLIVALENTE Vaccinurile actuale includ imunogeni în raport cu numai două genotipuri oncogene. O serie de meta-analize internaționale au cuantificat genotipurile HPV asociate progresiei maligne (Munoz N. et al., 2004), concluzionând că 13 tipuri HPV au potențial carcinogen la om: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și Il-1 beta care sunt ele însele adjuvanți puternici favorizând sinteza de anticorpi din clasa IgG 1 (Li H. și colab., 2007). VACCINURI POLIVALENTE Vaccinurile actuale includ imunogeni în raport cu numai două genotipuri oncogene. O serie de meta-analize internaționale au cuantificat genotipurile HPV asociate progresiei maligne (Munoz N. et al., 2004), concluzionând că 13 tipuri HPV au potențial carcinogen la om: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 și 66. In meta-analiza publicată de de Villiers
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
preferențial cu HSIL și cancere. HPV 16, 18, și 33 au avut prevalența cea mai mare în cancere și în leziunile intraepiteliale cu potențial oncogen. S-a sugerat că riscul de progresie în leziunile scuamoase intraepiteliale este strâns legat de genotipul HPV și de leziunile asociate. Deci, spectrul limitat de imunogeni face ca vaccinurile în uz să acopere numai 70% din cancerele HPV induse (fig. 24). Corecția acestui aspect s-ar putea realiza prin includerea altor genotipuri între imunogenii din vaccin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
este strâns legat de genotipul HPV și de leziunile asociate. Deci, spectrul limitat de imunogeni face ca vaccinurile în uz să acopere numai 70% din cancerele HPV induse (fig. 24). Corecția acestui aspect s-ar putea realiza prin includerea altor genotipuri între imunogenii din vaccin. Interferența imună limitează însă numărul la 4-8 antigene diferite administrate simultan (Da Silva D.M. și colab., 2001). Adiția unor noi imunogeni în vaccinurile polivalente HPV implică, de asemenea, sporirea prețului și creșterea riscului unor reacții adverse
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de aminoacizi L1. La nivelul buclei superficiale, expuse, a L1 a fost deletată o secvență de 32 aminoacizi și înlocuită cu o porțiune de 60 aminoacizi din structura primară a proteinei E7. S-a obținut o proteină himeră L1-E7 aparținând genotipului HPV 16 care păstrează capacitatea de-a se autoasambla în VLP himeră. Noul imunogen induce anticorpi anti- L1 și anti- E7. Intr-un model experimental murin, ultimii au contribuit la rejecția celulelor tumorale singeneice E7 pozitive (Kaufmann A.M. și colab
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Totuși, administrarea VLP L2 sau unor lipopeptide cu secvențe preluate din L2, împreună cu un adjuvant s-a dovedit imunogenă (Kawana K. și colab., 2003). Anticorpii anti L2 induși pe un model murin au avut un spectru virusneutralizant larg, pentru diferite genotipuri HPV, mucoase sau cutanate. Recent, o companie engleză a produs un vaccin potențial terapeutic conținând o proteină de fuziune care îngloba L2, E6 și E7 de la HPV 16 (Gambhira R. et al. 2007). Administrarea acestui produs la șoareci sau la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
limfocitelor T CD8 de memorie care proliferează clonal încă din ziua a 3-a după reinfecție și distrug virusul sau celulele infectate prin secreția de granzime. Limfocitele T CD8 de memorie sunt specificate de epitopii comuni, conservați la mai multe genotipuri HPV pe proteina L2 sau pe proteinele timpurii. VACCINURI NON-INJECTABILE ADMINISTRABILE PE MUCOASE Vaccinurile noninjectabile prezintă mari avantaje operative începând cu reducerea costurilor legate de administrare, creșterea acceptabilității, scăderea reacțiilor adverse. Pe de altă parte, pentru protecția împotriva infecției genitale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
are toate șansele să fie cross-protector. La om doza nu poate fi crescută decât în limita menținerii unei reactogenități acceptabile. 8. EFICIENȚA VACCINĂRII GENERALIZATE Vaccinurile HPV sunt 95-100% eficiente în prevenirea leziunilor CIN 2/3 la femei tinere, neinfectate cu genotipurile din vaccin. Eficiență similară a fost argumentată pentru infecțiile persistente, pentru neoplaziile vaginale, vulvare și (în cazul vaccinului tetravalent) pentru prevenirea verucilor ano-genitale. Protecția este mediată de inducția anticorpilor virus neutralizanți care persistă cel puțin 6 ani și care înregistrează
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
noului program cu bugetul alocat altor acțiuni profilactice; - discriminarea între sexe în privința aplicării vaccinului; - dificultatea obținerii consimțământului informat de la adolescenți sau de la părinți. Datele privind eficacitatea și securitatea vaccinului sunt excelente însă informațiile sunt incomplete privind: profilaxia leziunilor date de genotipurile HPVhr neincluse în vaccin, eficiența pe termen lung, utilitatea vaccinării la femeile care sunt deja sexual active și la cele care au displazii cervicale determinate de infecții cu HPV etc. Eficacitatea vaccinului a fost estimată atât la fetițe care nu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de 50%. Un alt aspect este severitatea leziunilor histologice evaluate - rezultatele sunt mai bune dacă ne raportăm la leziuni CIN3. MODELE MATEMATICE CARE PROIECTEAZĂ EFECTUL VACCINĂRII ÎN TIMP Eficacitatea vaccinurilor a fost demonstrată de inducția anticorpilor virus-neutralizanți care previn achiziția genotipurilor prezente în vaccin și, de asemenea, previn instalarea infecției persistente (Frazer J., 2007). Infecția persistentă este o etapă necesară dar nu suficientă pentru leziunile precanceroase (CIN 3) sau a cancerului invaziv. Eficacitatea vaccinurilor împotriva cancerului de col, vagin, vulvă nu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
campaniilor suplimentare pentru recuperarea celor nevaccinați (catch up) etc. Figura 24 evaluează efectul vaccinării asupra cancerului de col în funcție de vârsta la care se preconizează introducerea vaccinării obligatorii. Modelul pornește de la premize ideale: cancerul de col este determinat de un singur genotip, iar acesta este inclus în vaccin, vaccinul induce imunitate de durată și nu necesită rapeluri, acoperirea vaccinală este de peste 70% (Barnabas R.V. și colab., 2006). Modelarea matematică aduce un element nou care poate fi considerat în strategia de implementare a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
observat existența unei protecții specifice determinate de vaccinul tetravalent la pacientele care erau pozitive la înrolare. Participantele infectate cu unul sau mai multe tipuri cuprinse în vaccin înainte de vaccinare nu au fost protejate împotriva dezvoltării leziunilor displazice determinate de celelalte genotipuri HPV cuprinse în vaccin (Ferris D., 2006). Nu există observații că vaccinul protejează împotriva infecțiilor cu alte tipuri HPV care nu sunt incluse în vaccin. La persoanele seropozitive, dar care nu prezintă ADN HPV, eficiența vaccinului împotriva CIN 2/3
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
fost atinsă din cauza numărului mic de evenimente decelate în primii trei ani de urmărire. Valorile eficienței pentru HPV 18 au fost: 66,2% pentru infecția persistentă și 83,3% pentru leziunile histologice >CIN2. Infecția nouă a fost prevenită pentru ambele genotipuri iar imunogenitatea este rezumată în figura 28 care indică seroconversia superioară pentru adolescente comparativ cu femeile mai în vârstă. Infecția nouă este definită ca o probă citologică sau bioptică ADN HPV pozitivă prin PCR, iar infecția persistentă ca două probe
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rezumată în figura 28 care indică seroconversia superioară pentru adolescente comparativ cu femeile mai în vârstă. Infecția nouă este definită ca o probă citologică sau bioptică ADN HPV pozitivă prin PCR, iar infecția persistentă ca două probe pozitive cu același genotip într-un interval de 6-12 luni. Studiile care au demonstrat reducerea semnificativă a afecțiunilor anogenitale asociate infecției HPV cu ambele vaccinuri sunt FUTURE II (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease II) și PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cancerului de col. Informații cât mai obiective și mai accesibile trebuie oferite medicilor și publicului larg. Dincolo de cifre, stau criterii de evaluare și oamenii care conduc trialurile clinice, de multe ori sponsorizate de producătorii de vaccin. Vaccinarea cu cele două genotipuri HPV oncogene nu poate preveni în condiții ideale decât 70% din cancerele invazive, restul fiind etiologic asociate altor genotipuri decât cele prezente în vaccinurile comercializate în prezent. De aceea, vaccinarea nu exclude screening-ul citologic ca metodă profilactică a cancerului de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
criterii de evaluare și oamenii care conduc trialurile clinice, de multe ori sponsorizate de producătorii de vaccin. Vaccinarea cu cele două genotipuri HPV oncogene nu poate preveni în condiții ideale decât 70% din cancerele invazive, restul fiind etiologic asociate altor genotipuri decât cele prezente în vaccinurile comercializate în prezent. De aceea, vaccinarea nu exclude screening-ul citologic ca metodă profilactică a cancerului de col. Citologia are însă o reproductibilitate limitată încât va fi probabil înlocuită de screening-ul virusologic (ADN HPV) sau de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
eficacitatea vaccinării (profilaxia primară) au apelat la markeri surogat care se obțin tot citologic. Nu prevenirea cancerului invaziv va fi estimată după vaccinare ci prevenirea leziunilor precanceroase sau a infecției HPV persistente. Infecția persistentă este diagnosticată prin depistarea ADN HPV (genotipuri din vaccin) în două probe succesive recoltate în anii următori vaccinării. SCREENING-ul CITOLOGIC În fiecare an în Statele Unite sunt efectuate aproximativ 50 milioane teste Pap în urma cărora sunt detectate aproximativ: 2-3 milioane paciente cu ASC-US, 1,25 milioane cu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a fost 4,7, iar la nevaccinate 5,9 ceea ce indică o eficiență de numai 20% la 3 ani. Deci, utilizarea unor criterii neapropriate conduce la performanțe modeste ale vaccinării. Dacă se iau în calcul numai leziunile CIN 3 asociate genotipurilor din vaccin, eficiența crește spectaculos. Aproape 25 000 paciente au fost urmărite peste 6 ani pentru a stabili potențialul de progresie al leziunilor cervicale (Mayrand MH și colab., 2007). Rata cumulativă a CIN 3 după 6 ani, la femeile inițial
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
leziunilor precanceroase. La sfârșitul intervalului de 6 ani, rata cumulativă pentru CIN 3 a fost 3% pentru femeile inițial HPV negative, dar cu citologie pozitivă, și 10% pentru cele inițial HPVpozitive și cu citologie pozitivă. Tabelul 28 detaliază participarea diferitelor genotipuri HPV în leziunile citologice. Este evident că genotipurile vaccinale nu determină decât o fracție a leziunilor severe și a cancerului, fracție care, în mod ideal, ar trebui prevenită prin vaccinare. Într-un studiu american, pe 10 000 femei fără acuze
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rata cumulativă pentru CIN 3 a fost 3% pentru femeile inițial HPV negative, dar cu citologie pozitivă, și 10% pentru cele inițial HPVpozitive și cu citologie pozitivă. Tabelul 28 detaliază participarea diferitelor genotipuri HPV în leziunile citologice. Este evident că genotipurile vaccinale nu determină decât o fracție a leziunilor severe și a cancerului, fracție care, în mod ideal, ar trebui prevenită prin vaccinare. Într-un studiu american, pe 10 000 femei fără acuze ginecologice, care au participat la programul de screening
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]