3,603 matches
-
4. Mutația somatică reprezentată de substituții unice de nucleotide în segmentele genice V, generează hipermutația somatică a domeniilor variabile ce are loc mai ales în condițiile unei imunizări intense, când are loc creșterea afinității anticorpilor pentru epitopul antigenului stimulator. Hipermutația somatică este considerată a reprezenta mecanismul esențial în generarea diversității anticorpilor. La om, acest proces are loc în prezența antigenului și se produce în centrii germinativi din țesutul limfoid periferic. Rearanjamentul de segmente genice imunoglobulinice prin transpoziție, la care se adaugă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Dar, tocmai acest preț pe care sistemele biologice trebuie să -l plătească, asigură un repertoriu cât mai larg de imunoglobuline, capabil să acopere necesitățile de a contracara cei mai diverse antigene și a asigura supraviețuirea organismului și perpetuarea speciei. Mutația somatică reprezintă, la rândul său o sursă importantă a diversificării secvenței de nucleotide din segmentele genice imunoglobulinice și a diversității moleculare a imunoglobulinelor. Compararea secvențelor genelor imunoglobulinice exprimate și ale segmentelor genice din linia germinală permite constatarea că în genele imunoglobulinice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
exprimate apar noi secvențe de nucleotide. O anumită diversitate suplimentară apare ca urmare a schimbărilor secvenței de la nivelul joncțiunilor V-J sau V-D-J. Dar, unele asemenea schimbări au loc în amonte de localizarea din domeniul variabil. Asemenea schimbări reprezintă mutații somatice induse în mod specific în limfocitul activ. O probă care reprezintă un segment genic V exprimat poate fi utilizată spre a identifica toate fragmentele corespunzătoare din linia germinală. Secvențele lor ar trebui să identifice repertoriul complet disponibil al organismului. Orice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a identifica toate fragmentele corespunzătoare din linia germinală. Secvențele lor ar trebui să identifice repertoriul complet disponibil al organismului. Orice genă exprimată a cărei secvență este diferită de secvența din segmentele genice ale liniei germinale trebuie că a suferit mutație somatică. Analiza mai multor mieloame de la șoarece, producătoare de catene λ1, a evidențiat faptul că multe catene prezintă secvența de aminoacizi codificată de un singur segment genic din linia germinală. Dar, alte catene au secvențe noi de aminoacizi, care trebuie să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
catene λ1, a evidențiat faptul că multe catene prezintă secvența de aminoacizi codificată de un singur segment genic din linia germinală. Dar, alte catene au secvențe noi de aminoacizi, care trebuie să fi fost generate prin mutații ulterioare în celulele somatice. Pentru a determina frecvența mutației somatice în alte cazuri, trebuie să fie examinat un număr mare de celule în care este exprimat același segment genic V. Un procedeu practic pentru identificarea unui asemenea grup de celule este acela de a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
multe catene prezintă secvența de aminoacizi codificată de un singur segment genic din linia germinală. Dar, alte catene au secvențe noi de aminoacizi, care trebuie să fi fost generate prin mutații ulterioare în celulele somatice. Pentru a determina frecvența mutației somatice în alte cazuri, trebuie să fie examinat un număr mare de celule în care este exprimat același segment genic V. Un procedeu practic pentru identificarea unui asemenea grup de celule este acela de a caracteriza imunoglobulinele unei serii de celule
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
erau aceleași cu cele aflate de o parte și de cealaltă a lui T15. Aceste constatări au sugerat că toate asemenea secvențe genice diferite, dar înrudite au derivat dintr-un singur membru al familiei, și anume, din T15, prin mutație somatică. Schimbările secvenței se extind de-a lungul și dincolo de segmentul genic V. Ele presupun substituții ale perechilor individuale de nucleotide. Variația este diferită în fiecare caz în parte. Ea reprezintă aproximativ trei până la 15 substituții de nucleotide și un număr
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de aminoacizi, având valoare de mutații de același sens prin natura redundantă a codului genetic. Tot fără efect, în planul modificării secvenței de aminoacizi, au și mutațiile din regiunile netraduse ale genelor. Marea proporție a mutațiilor ineficiente sugerează că mutația somatică are loc, mai mult sau mai puțin, în mod întâmplător, la nivelul unei regiuni în care se află segmentul genic V și se extinde în afara acestuia. Există o tendință pentru unele mutații de a fi multiplu recurente. Acestea pot reprezenta
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
care se află segmentul genic V și se extinde în afara acestuia. Există o tendință pentru unele mutații de a fi multiplu recurente. Acestea pot reprezenta „ pete fierbinți mutaționale” și se explică printr-o anumită preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
află segmentul genic V și se extinde în afara acestuia. Există o tendință pentru unele mutații de a fi multiplu recurente. Acestea pot reprezenta „ pete fierbinți mutaționale” și se explică printr-o anumită preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în cursul proliferării clonale aparent la o rată de aproximativ 10-3 per pereche de nucleotide, per generație celulară. Aproximativ jumătate dintre celulele rezultate dobândesc câte o mutație, astfel că celulele care exprimă anticorpi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în cursul proliferării clonale aparent la o rată de aproximativ 10-3 per pereche de nucleotide, per generație celulară. Aproximativ jumătate dintre celulele rezultate dobândesc câte o mutație, astfel că celulele care exprimă anticorpi mutanți reprezintă o fracție mare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
consistent o singură familie de segmente genice V, în realizarea răspunsului imun la un anumit antigen. După expunere la un antigen, se presupune că regiunea V cu cea mai înaltă afinitate intrinsecă se constituie în punctul de pornire. Apoi mutația somatică asigură lărgirea repertoriului de anticorpi. Mutațiile întâmplătoare au efecte nepredictibile asupra funcției proteinei. Unele dintre aceste mutații pot inactiva proteina, altele conferă acesteia o înaltă specificitate pentru un anumit antigen. Proporția și eficiența limfocitelor care răspund sunt amplificate prin selecția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
acesteia o înaltă specificitate pentru un anumit antigen. Proporția și eficiența limfocitelor care răspund sunt amplificate prin selecția efectuată la nivelul populației de limfocite pentru acele celule care produc anticorpi în care mutația a indus creșterea afinității pentru antigen. Mutația somatică într-o clonă în curs de diferențiere (clona „1”) de celule B face ca specificitatea de receptor originală să se modifice prin mutație punctiformă în ADN ce codifică regiunile hipervariabile. Acestea produc subclone variate (fig. 3.17). Mutațiile care cresc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
silențiate, pe când, în celulele B și T, ele sunt reactivate prin mecanisme de rearanjare de segmente genice individuale pentru imunoglobuline, respectiv, pentru TCR. La vertebrate se cunosc patru mecanisme majore de rearanjare de segmente genice pentru imunoglobuline: recombinarea VDJ, hipermutația somatică, conversia genică și mecanismul de comutare (macaz) a clasei. Recombinarea VDJ și comutarea clasei sunt mecanisme larg răspândite la vertebratele superioare. Hipermutația somatică reprezintă un mecanism major și la șoarece, pe când conversia genică reprezintă un mecanism major la iepure și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
La vertebrate se cunosc patru mecanisme majore de rearanjare de segmente genice pentru imunoglobuline: recombinarea VDJ, hipermutația somatică, conversia genică și mecanismul de comutare (macaz) a clasei. Recombinarea VDJ și comutarea clasei sunt mecanisme larg răspândite la vertebratele superioare. Hipermutația somatică reprezintă un mecanism major și la șoarece, pe când conversia genică reprezintă un mecanism major la iepure și la găină. Există și date potrivit cărora hipermutația somatică, conversia genică și mecanismul de comutare a clasei (macaz) pot fi operative la una
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
clasei. Recombinarea VDJ și comutarea clasei sunt mecanisme larg răspândite la vertebratele superioare. Hipermutația somatică reprezintă un mecanism major și la șoarece, pe când conversia genică reprezintă un mecanism major la iepure și la găină. Există și date potrivit cărora hipermutația somatică, conversia genică și mecanismul de comutare a clasei (macaz) pot fi operative la una și aceeași specie. În edificarea genelor funcționale pentru Ig și TCR sunt specificate de două sau trei tipuri de segmente genice V, J și D. În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
TCR din celulele mature în care are loc combinarea cu specificitate celulară a acestor segmente genice se realizează reunirea a câte unui singur exemplar de segment genic, rezultând un exon sau un exon VDJ, respectiv, un exon VJ. Prin hipermutație somatică pot apare mutații punctiforme la granițele de sudare V-D-J prin mecanismul de reparare ADN predispus la erori. Diversitatea și secvența de nucleotide poate fi generată și prin mecanismul de conversie genică în cadrul căruia sectoare ale secvenței de nucleotide a unui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de recombinare, așa cum are loc frecvent între locii genici umani TCRβ și γ, aflați în cromozomul 7. Cercetările lui Grawunder și colab. (1999) au arătat că diversitatea Ig și TCR este generată în precursorii limfocitelor printr-un proces de rearanjare somatică V(D)J. Mecanismul rearanjării V(D)J implică două faze: una specifică limfocitului, în cursul căreia se realizează rupturi dublu-catenare (DSB) în situsuri specifice, în segmente selectate V, D și J și o fază de unire a capetelor ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
J Procesul rearanjării V-D-J are specificitate celulară (fig. 5.1) și el trebuie să se desfășoare cu suficientă exactitate pentru a nu fi pierdută informație genetică esențială pentru edificarea unei gene funcționale Ig sau TCR. Două evenimente succesive de recombinare somatică asigură mai întâi reunirea de segmente genice D și J, la care se adaugă un segment genic V, rezultând un exon matur VDJ. În figura 5.1, cel de al doilea segment (V2) dintre cele 129 segmente V, este fuzionat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
grele imunoglobulinice. Cele mai apropiate segmente genice pentru regiunea constantă sunt Cµ și Cδ, astfel că primele tipuri de imunoglobuline produse în limfocitele B primare sunt IgM și, respectiv, IgD. Dar, pe măsură ce limfocitele B se maturează, evenimente succesive de recombinare somatică la nivel de ADN asigură reunirea acestui exon VDJ iar mecanismul de comutare a clasei catenei grele asigură formarea de mesageri genetici purtători de mesaje pentru diferite catene grele Ig, în funcție de stadiul de evoluție a limfocitului B angajat în realizarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regiunilor secvențelor VH și VL rearanjate, cu o rată de un milion de ori mai înaltă decât în alte gene celulare. În cele mai multe cazuri, evenimentele mutaționale ajustează potrivirea spațială dintre anticorp și antigen. Rareori, schimbările de aminoacizi cauzate de mutațiile somatice se acumulează în regiunile RDC ale anticorpului și modifică specificitatea situsului de legare format de aceste secvențe. Capitolul 8 GENETICA ȘI GENOMICA COMPLEXULUI MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE 8.1. INTRODUCERE Existența complexului major de histocompatibilitate (CMH) a fost descoperită în urma practicării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sistemul imunitar care s-au numit proteinele complementului, fiind adesea denumite și sub formularea mai scurtă de complement. Proteinele CMH clasa I sunt glicoproteine care aparțin suprafamiliei imunoglobulinelor (fig. 8.1) și care sunt exprimate constitutiv pe suprafața tuturor celulelor somatice, cu excepția eritrocitelor și a neuronilor. În figura 8.1 se prezintă formula diagramatică a moleculelor CMH clasa I și CMH clasa II codificate de genele CMH. Aceste molecule sunt alcătuite dintr-o singură catenă desemnată catena α, pentru CMH clasa
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
duplicație genică și diferențiere ulterioară care a asigurat derivarea funcției de anticorp dintr-o funcție primară de antigen (Ohno, 1970). Moleculele CMH clasa I sunt proteine care reprezintă antigene de histocompatibilitate sau antigene de transplant, fiind prezente pe suprafața celulelor somatice, la mamifere. Antigenele de transplant sunt implicate în reacțiile de respingere a țesuturilor străine incompatibile imunologic, adică acelea care au un spectru diferit de antigene de histocompatibilitate. Prezența acestor antigene pe suprafața celulelor este o condiție sine-qua-non în realizarea unui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Fragmentele rezultate din hidroliza polipeptidului străin se constituie în antigene care sunt plasate în buzunarul unei molecule CMH clasa II și astfel ele devin expuse la suprafața celulei. Spre deosebire de moleculele CMH clasa I care sunt exprimate la suprafața tuturor celulelor somatice, cu excepția eritrocitelor și a neuronilor, moleculele CMH clasa II sunt exprimate, în mod normal, doar în anumite tipuri de celule și anume în macrofage, în celulele dendritice și în limfocitele B, specializate pentru înglobarea, prelucrarea și prezentarea antigenelor extracelulare. Dacă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]