1,250 matches
-
înțeles că mecanismul de acțiune al medicamentelor citostatice (Bleomicina, Doxorubicin, Cisplatin, Citozină, Methotrexat, Vincristina) induc apoptoză, din nefericire nu neapărat electivă (cu adresă exclusivă la celula neoplazică). Unele virusuri (prototip HIV) sunt apoptogene, inducând moartea limfocitelor T helper și T citotoxice, urmată de deficiențe imune majore. Factorii interni inductori de apoptoză sunt mult mai puțin cunoscuți. Reținem în primul rând existența unor defecte de structură ale ADN-ului nuclear și mitocondrial, apoi alte diferite distrucții ale structurilor citoplasmatice. În embriogeneză, inducția
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și incidența crescută a neoplaziilor la persoanele trecute de 60 de ani, pe fondul unei bine cunoscute scăderi a eficienței mecanismelor de apărare imună. Un alt argument al intervenției sistemului imunitar în apărarea organismului îl reprezintă marile concentrări de limfocite citotoxice la nivelul zonelor unde se dezvoltă neoplaziile. Infiltrația limfocitară a fost pusă în evidență prin metode histochimice în numeroase tipuri de tumori (fig. 7-1). Fig. 7-1. A. Aspectul unei secțiuni de carcinom oral cu probabilă etiologie virală (Papilloma virus). Se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori cu care limfocitele recunosc antigenul pe care îl prezintă macrofagele și celulele dendritice). În urma acestor procese, limfocitele T devin citotoxic specifice (li se spune și „profesioniste“) atacând și distrugând orice celulă în care ele detectează prezența antigenului a cărui structură au învățat să o recunoască. V. Shankaran și colaboratorii au urmărit să inducă tumori de piele la ambele categorii de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și, în final, comportamental, pentru a supraviețui atacului celuilalt. Graeme E.Price și colab. de la Universitatea Rockefeller din New York au dovedit în anul 2000 că pe parcursul infecției cu un virus gripal de tip A, presor selectiv reprezentat de limfocitele T citotoxice CD8+, induce apariția unor variante celulare-gazdă ale unor variante de virus al influenței care și-a restructurat configurația genică de așa manieră, încât peptidele virale antigenice generate în urma respectivei mutații din genomul viral și pre zentate de complexul MHC, să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oligoelemente) de către anumite celule specializate (celule prezentatoare de antigen, APC, engl. Antigen Presenting Cells) limfocitelor T helper (Th, cunoscute și sub numele de celule CD4+); c) nașterea, instructarea specifică și intrarea în acțiune a limfocitelor T helper (Th) și T citotoxice (Tc). l Atacul limfocitelor Natural Killer (NK) inaugurează lupta împotriva antigenelor străine (non-self). Limfocitele NK sunt elemente celulare mari, granulare, înzestrate cu funcții citotoxice. Ele își exercită rolul de apărător al homeostaziei imune și o fac în mod nespecific, adică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
CD4+); c) nașterea, instructarea specifică și intrarea în acțiune a limfocitelor T helper (Th) și T citotoxice (Tc). l Atacul limfocitelor Natural Killer (NK) inaugurează lupta împotriva antigenelor străine (non-self). Limfocitele NK sunt elemente celulare mari, granulare, înzestrate cu funcții citotoxice. Ele își exercită rolul de apărător al homeostaziei imune și o fac în mod nespecific, adică nu sunt instructate să atace un anumit antigen ci orice fel de non-self. Sunt astfel caracteristice, ca și celulele fagocitare, a ceea ce se numește
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că acest tip de proteine citolitice (perforinele și granzinele) sunt conținute și de alte limfocite (de pildă limfocitele TCD8+, care sunt elemente „școlite“ în legătură cu compoziția chimică specifică a antigenului). Imaginile de microscopie electronică pun în evidență două ipostaze ale limfocitelor citotoxice înarmate cu „gloanțe“ de perforine și granzine (fie că aceste limfocite sunt NK sau Tc). În situația în care limfocitele citotoxice nu au întâlnit încă celula țintă pe care trebuie să o ucidă (inclusivă cea infectată cu virusuri oncogene), ele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elemente „școlite“ în legătură cu compoziția chimică specifică a antigenului). Imaginile de microscopie electronică pun în evidență două ipostaze ale limfocitelor citotoxice înarmate cu „gloanțe“ de perforine și granzine (fie că aceste limfocite sunt NK sau Tc). În situația în care limfocitele citotoxice nu au întâlnit încă celula țintă pe care trebuie să o ucidă (inclusivă cea infectată cu virusuri oncogene), ele își țin muniția „risipită“ în întreaga citoplasmă (fig. 7-6A). Atunci când limfocitul citotoxic și-a găsit victima (celula transformată), el își concentrează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt NK sau Tc). În situația în care limfocitele citotoxice nu au întâlnit încă celula țintă pe care trebuie să o ucidă (inclusivă cea infectată cu virusuri oncogene), ele își țin muniția „risipită“ în întreaga citoplasmă (fig. 7-6A). Atunci când limfocitul citotoxic și-a găsit victima (celula transformată), el își concentrează muniția de perforine și granzime pe acea parte cu care a stabilit contactul de abord cu celula alterată de către antigen (fig. 7-6). După ce nK abordează prin contact direct celula neoplazică, „muniția
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de abord cu celula alterată de către antigen (fig. 7-6). După ce nK abordează prin contact direct celula neoplazică, „muniția“ de proteaze (perforine și granzime) este concentrată în apropierea locului de contact; B. Imagine electronooptică ce corespunde schemei A. În stânga, o celulă citotoxică care nu a întâlnit încă adversarul (celula infectată cu virusul oncogen sau cea transformată neoplazic datorită altor factori cancerigeni); în dreapta, două celule citotoxice care și-au concentrat veziculele cu enzime proteolitice la locul de abordare al celulelor țintă cancerizate. Misiunea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este concentrată în apropierea locului de contact; B. Imagine electronooptică ce corespunde schemei A. În stânga, o celulă citotoxică care nu a întâlnit încă adversarul (celula infectată cu virusul oncogen sau cea transformată neoplazic datorită altor factori cancerigeni); în dreapta, două celule citotoxice care și-au concentrat veziculele cu enzime proteolitice la locul de abordare al celulelor țintă cancerizate. Misiunea înnăscută a celulelor NK este aceea de a recunoaște și ucide diferite celule devenite inutile sau invadante, inclusiv celulele canceroase care nu prezintă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aflate în acel loc. Ulterior, antigenul (prelucrat sub forma unor oligopeptide antigenice) ajunge în ganglionul limfatic, fiind oferit în „palma“ MHC, „clienților“ limfocite T (după R.A. Weinberg, op. cit.). Nașterea și intrarea în funcțiune a limfocitelor T helper (Th) și T citotoxice (Tc), ca urmare a integrării mesajului chimic al antigenului, oferit de celulele prezentatoare de Ag. (APC). Inițial, limfocitele din ganglionii limfatici care „cumpără“ mesajul chimic al antigenului (Ag) oferit de celulele prezentatoare Ag (macrofage și celule dendritice) sunt considerate a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Școlarizarea și implicit maturarea lor imunologică începe exact din clipa în care primesc mesajul antigenic. În acel moment limfocitele 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală T imature se diferențiază în limfocite T helper și limfocite T citotoxice. De altfel, același mesaj antigenic prelucrat de celulele prezentatoare de antigen este utilizat și de limfocitele B, diferențiate ulterior în plasmocite producătoare de anticorpi specifici. Limfocitele T helper (cunoscute sub simbolistica Th sau limfocite CD4+), sunt, așa cum le arată numele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitele B, diferențiate ulterior în plasmocite producătoare de anticorpi specifici. Limfocitele T helper (cunoscute sub simbolistica Th sau limfocite CD4+), sunt, așa cum le arată numele, „ajutătoare“ în opera de transmitere a mesajului antigenic de la celulele APC specific către limfocitele T citotoxice, efectoare. Ele nu ucid, ci doar poartă și transmit mesaje. Limfocitele T citotoxice (Tc, CTL, CD8+T cells) mai sunt numite și efectoare, deoarece. cu ajutorul unor enzime proteolitice pe care le aruncă asupra celulei victimă (adesea celulă infectată cu virusuri
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cunoscute sub simbolistica Th sau limfocite CD4+), sunt, așa cum le arată numele, „ajutătoare“ în opera de transmitere a mesajului antigenic de la celulele APC specific către limfocitele T citotoxice, efectoare. Ele nu ucid, ci doar poartă și transmit mesaje. Limfocitele T citotoxice (Tc, CTL, CD8+T cells) mai sunt numite și efectoare, deoarece. cu ajutorul unor enzime proteolitice pe care le aruncă asupra celulei victimă (adesea celulă infectată cu virusuri oncogene), o împinge pe aceasta către apoptoză. Limfocitele Tc exprimă pe suprafața lor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
literatura anglofonă T-cells receptors, simbol TCRs), care pot recunoaște: a) o legare specifică a unui antigen peptidic la moleculele MHCI (existente la toate celulele nucleate) și b) o cuplare, de asemenea specifică la glicoproteina CD8+. În ciuda factorului comun (toxicitate), limfocitul citotoxic CD8+ nu trebuie confundat cu limfocitul Natural Killer (NK). Primul, ca să devină activ are nevoie să fie instructat specific de un anumit antigen. El aparține așadar imunității dobândite. Limfocitul NK este activ ab initio, nu are nevoie să fie instructat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B. ETAPA II-A A ELIMINĂRII s-ar ca racteriza prin procesele care urmează stimu lării și co-stimulării reciproce dintre APC și limfo ci tele T. Este o perioadă în care are loc înmulțirea vertiginoasă a limfocitelor „efectoare“ (NK și citotoxice) și în care încep atacurile asupra țesuturilor neo pla zice. Celulele NK și T citotoxice aderă la suprafața celulelor cancerizate și le distrug. În aceeași a II-a etapă a eliminării, sunt produse chemokinele CXCL10, CXCL9 și CXCL11, care joacă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lării și co-stimulării reciproce dintre APC și limfo ci tele T. Este o perioadă în care are loc înmulțirea vertiginoasă a limfocitelor „efectoare“ (NK și citotoxice) și în care încep atacurile asupra țesuturilor neo pla zice. Celulele NK și T citotoxice aderă la suprafața celulelor cancerizate și le distrug. În aceeași a II-a etapă a eliminării, sunt produse chemokinele CXCL10, CXCL9 și CXCL11, care joacă un rol important în blocarea formării de noi vase de sânge care să alimenteze metabolismul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
High Endothelium. 7.5.2.3. Mascarea prin folosirea limfocitelor T reglatoare Pentru celule neoplazice în curs de dezvoltare, pericolul major îl reprezintă atacul limfocitelor efectoare. Acestea sunt: a) limfocitele NK, b) limfocitele T helper CD4+ CD25 și c) limfocitele citotoxice CD8+CD25. Așa cum s-a arătat, limfocitele T helper preiau mesajul antigenic de la celulele prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice ș.a.) și informează de prezența intrusului limfocitele T citotoxice - apărătorii înzestrați cu proprietatea de a ucide orice celulă infectată cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitele NK, b) limfocitele T helper CD4+ CD25 și c) limfocitele citotoxice CD8+CD25. Așa cum s-a arătat, limfocitele T helper preiau mesajul antigenic de la celulele prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice ș.a.) și informează de prezența intrusului limfocitele T citotoxice - apărătorii înzestrați cu proprietatea de a ucide orice celulă infectată cu respectivele fracțiuni antigenice. În competiția continuă dintre celulele cancerizate și sistemul imun al organismului, fiecare dintre combatanți „inventează o armă, iar celălalt o contra-armă“, neoplazia cheamă în ajutorul ei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
CCL22, care leagă receptorul chemokinei CCR4 prezentat de limfocitul TregS. În acest fel, celulele neoplazice se îmbracă cu o manta de limfocite TregS. Cum acestea posedă antigenele de suprafață pe care le au și „apărătorii“, limfocitele helper (Th) și limfocitele citotoxice (Tc), acești soldați ai organismului nu mai sunt capabili să recunoască celulele canceroase, acestea fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17). Se observă că acesta exprimă pe suprafața sa aceleași antigene (CD4+ și CD25+) ca și limfocitul th, antigenul de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
recunoască celulele canceroase, acestea fiind acoperite cu limfocite TregS (fig. 7-17). Se observă că acesta exprimă pe suprafața sa aceleași antigene (CD4+ și CD25+) ca și limfocitul th, antigenul de suprafață CD25 fiind comun și cu cel prezent la limfocitul citotoxic. B. Celulele neoplazice/canceroase secretă chemokina CCl22 (punctele negre) care, atât la suprafața tumorii, cât și mediul peritumoral cuplează receptorul chemokinei CCR4. Astfel, limfocitele tregS acoperă cu o manta tumora, ascunzând-o limfocitelor efectoare th și tc care, „păcălite“, trec
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
factor limphotoxin (LT). În 1975, Nancy H. Rudle de la Universitatea Yale a confirmat această realitate, izolând și purificând aceeași citokină. În același an 1975, Lloyd J. Old, cercetător la Memorial SloanKettering Cancer Center din New York, a comunicat izolarea unui „factor citotoxic“ asemănător, component al macrofagelor, pe care l-a numit Tumor Necrosis Factor (TNF). L.J. Old a semnalat cu această ocazie potența TNF de a distruge celulele fibrosarcomului L-929 de la șoarece. În fine, în 1984, când LT și TNF au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
câștigat, între care timocitele, limfocitele T și B, limfocitele NK, monocitele și macrofagele. În plus, aceeași citokină supresoare este capabilă să inducă moartea prin apoptoză a limfocitelor T și B. O acțiune particular nefastă o are TGF-b asupra limfocitelor T citotoxice (CTLs) care, cum se știe, sunt active împotriva celulelor neoplazice. Această citokină induce inhibarea procesului de creștere și maturare (diferențiere) a limfocitelor T, face să scadă prezentarea antigenului de către macrofage către limfocite (prin inter mediul complexelor majore de histocompatibilitate I
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un domeniu transmembranar alcătuit din 17 aminoacizi și un domeniu intracitoplasmatic din 145 aminoacizi, al cărui capăt este aminoterminal (B. Hoang și colab., 1996). În continuare, mesajul morții este transmis de la suprafața celulei, în interiorul ei. Să presupunem că un limfocit citotoxic (Tc) atacă o celulă-țintă infectată cu un virus oncogen. Respectiva celulă a exprimat pe suprafața ei antigene tumorale, tumoral-asociate sau virale, care au fost depistate de respectivul limfocit Tc. Evenimentele care urmează sunt schematizate grosso modo în fig. 7-19. b
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]