915 matches
-
ADN care apar în contaminarea cu AFB1. O hipermetilare intensă a promotorului RASSF1A a fost găsită în CHC asociate infecției cu VHB [73]. Cercetări recente au propus ca nivelul metilării RASSF1A să fie utilizat ca marker diagnostic pentru CHC, iar fenotipul metilator al insulelor CpG (CIMP) ca marker molecular pentru stadiile tardive ale hepatocarcinogenezei [74, 75]. PTEN Gena PTEN (phosphatase and tensin homolog) este situată pe cromozomul 10q23.3 și conține nouă exoni. Codifică o fosfatidilinositol-3, 4, 5trifosfat 3-fosfatază care influențează
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
în care au fost corelate rezultatele analizelor transcriptomice cu parametrii clinico-patologici ai tumorilor, a identificat 6 subgrupuri de CHC (notate G1→G6) pe baza nivelului scăzut sau crescut al instabilității cromozomiale. Astfel, tumorile din grupul G1→G3 au prezentat un fenotip cromozomial instabil (LOH la nivelul 16q, 16p, 13q, 5q, 21q, 22q, 17p, 4q), în timp ce grupele G4→G6 au avut un fenotip cromozomial stabil. CHC din grupul G1 au prezentat un număr redus de copii ale VHB și un nivel crescut
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
G6) pe baza nivelului scăzut sau crescut al instabilității cromozomiale. Astfel, tumorile din grupul G1→G3 au prezentat un fenotip cromozomial instabil (LOH la nivelul 16q, 16p, 13q, 5q, 21q, 22q, 17p, 4q), în timp ce grupele G4→G6 au avut un fenotip cromozomial stabil. CHC din grupul G1 au prezentat un număr redus de copii ale VHB și un nivel crescut al expresiei oncogenelor fetale ; grupul G2 a inclus acele CHC cu număr crescut de copii ale VHB și anomalii ale genelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
VHB. In aceste cazuri de CHC cu teste negative pentru AgHBs, genomul VHB a fost găsit hipermetilat atât în leziunile precursoare (ciroza), cât și în țesutul tumoral (CHC), sugerând o posibilă asociere a hipermetilării genomului viral cu procesul malign [94]. Fenotipul metilator al insulelor CpG (CIMP) Fenotipul metilator al insulelor CpG (CpG island methylation phenotype sau CIMP) caracterizat prin hipermetilarea regiunilor promotoare din multiple gene, a fost raportat în multe tipuri de tumori și prezintă tipuri diferite care oferă informații despre
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cu teste negative pentru AgHBs, genomul VHB a fost găsit hipermetilat atât în leziunile precursoare (ciroza), cât și în țesutul tumoral (CHC), sugerând o posibilă asociere a hipermetilării genomului viral cu procesul malign [94]. Fenotipul metilator al insulelor CpG (CIMP) Fenotipul metilator al insulelor CpG (CpG island methylation phenotype sau CIMP) caracterizat prin hipermetilarea regiunilor promotoare din multiple gene, a fost raportat în multe tipuri de tumori și prezintă tipuri diferite care oferă informații despre celulele tumorale. In practică CIMP este
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
genelor P14, P15, P16, P27, ER, RASSF1A, WT1 și c-MYC (gene frecvent metilate în multe tumori umane maligne), ceea ce sugerează că hipermetilarea simultană a unui număr mare de gene are rol în tumorigeneză. De asemenea, pacienții cu CHC și fenotip CIMP + au prezentat un nivel seric crescut al AFP (≥30 µg/l), care se asociază cu un fenotip tumoral multifocal și prognostic nefavorabil [75]. AFP (α-fetoproteina) este un marker tumoral a cărui expresie crescută a fost evidențiată în cursul embriogenezei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
maligne), ceea ce sugerează că hipermetilarea simultană a unui număr mare de gene are rol în tumorigeneză. De asemenea, pacienții cu CHC și fenotip CIMP + au prezentat un nivel seric crescut al AFP (≥30 µg/l), care se asociază cu un fenotip tumoral multifocal și prognostic nefavorabil [75]. AFP (α-fetoproteina) este un marker tumoral a cărui expresie crescută a fost evidențiată în cursul embriogenezei hepatice și în 70% dintre CHC, nivelul crescut al AFP fiind asociat cu progresia tumorală. Proteinele NORE1 sunt
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
COL1A2 (codifică colagenul tip I alfa 2) și poate induce apoptoza în celulele CHC prin acțiune asupra genei Bcl-xL, un membru al familiei anti-apoptotice Bcl-2 [104,105]. În grupul de CHC cu trăsături de CSC EpCAM+ AFP+ caracterizate printr-un fenotip agresiv, se consideră că un nivel scăzut al expresiei let-7g contribuie la apariția metastazelor [92]. MiR-223 este implicat în variate procese fiziologice precum diferențierea osteoclastelor, eritropoieză și granulocitopoieză, dar are rol important și în context patologic. Studiile au relevat în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
grad redus, la displazia de grad înalt și stadiul incipient al CHC, precum și o asociere a expresiei VEGF cu gradul tumoral și invazia venei porte. Un nivel crescut al VEGF în țesutul tumoral și în circulație se asociază cu un fenotip tumoral agresiv caracterizat printr-un risc crescut de metastazare, recidivă și prognostic nefavorabil [116,117]. Angiopoietinele (Ang) sunt factori de creștere endotelială care acționează ca liganzi pentru receptorul tirozin kinazic Tie-2. Complexul Ang1/Tie-2 în prezența VEGF are rol în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Carcinogeneza este asociată cu o producție susținută de citokine proinflamatorii de către celulele imune locale sau infiltrate, care activează multe tipuri celulare hepatice printr-o varietate de interacțiuni. Este menționată asocierea citokinelor Th2-like precum IL-4, IL-8, IL-10 și IL-5 cu un fenotipul agresiv și metastatic de CHC, comparativ cu citokinele Th1-like (IL-1α, IL-1β, IL-2, TNF-α)[122]. IL-6 este o citokină produsă de către celulele Kupffer ca răspuns la apariția leziunilor hepatocitare și un potent activator al căii de semnalizare STAT3. Cantități crescute de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
transcripția genelor ce codifică citokine și factori anti-apoptotici. Activarea căii STAT3, care în celulele nestimulate rămâne inactivă, se realizează prin fosforilarea indusă de citokine și factorii de creștere produși la nivelul micromediului tumoral și se asociază în CHC cu un fenotip agresiv și cu un prognostic nefavorabil [129]. Activarea căii NF-κB este un eveniment care apare frecvent în stadiile timpurii ale cancerului hepatic de etiologie virală și non-virală. În CHC asociat infecției cu VHB, activarea căii NF-κB este realizată de către proteina
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
TEM reprezintă cea mai importantă modificare care apare în cursul tranziției de la o tumoră benignă la una malignă și metastazantă și constă în înlocuirea morfologiei epiteliale prin ruperea legăturilor apicale și bazo-laterale dintre celule cu o morfologie fuzocelulară caracteristică unui fenotip migrator și invaziv. Celulele tumorale depășesc apoi bariera laminei bazale și invadează țesuturile înconjurătoare. Acest proces este indus prin activitatea proteolitică crescută a MMP și prin secreția de către celulele tumorale sau stromale a unor factori de creștere cum sunt TGF-β
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
de progenitori/celule stem hepatice sau apar prin dediferențierea hepatocitelor mature. Prin studii de imunofenotipare s-a arătat că 28- 50% dintre CHC conțin celulele progenitoare/celule biliare care exprimă markerii CK7 și CK19, alături de care se găsesc celule cu fenotip intermediar între progenitori și hepatocite mature, considerați a fi progenitori celulari a căror diferențiere a fost ,,arestată”. Expresia CK19 la nivelul celulelor CHC se asociază cu un risc crescut de recidivă tumorală posthepatectomie și cu un prognostic nefavorabil [136]. Peste
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
nivelul celulelor CHC se asociază cu un risc crescut de recidivă tumorală posthepatectomie și cu un prognostic nefavorabil [136]. Peste 50% dintre focarele displazice mici (≤ 1 mm) care sunt leziuni premaligne timpurii sunt alcătuite din celule progenitoare și hepatocite cu fenotip intermediar. Cercetări recente au identificat un subtip de CHC agresiv ale cărui celule cu trăsături de progenitori celulari exprimă un marker oncofetal SALL4, fiind considerat o posibilă țintă terapeutică. Ca și alți markeri de celule stem, SALL4 prezintă o expresie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Este implicată în adeziunea celulară și în procesele de migrare și invazie a celulelor tumorale hepatice. CD44 este utilizat în combinație cu alți markeri pentru identificarea CSC hepatice. Astfel, celulele tumorale care exprimă CD133+CD44 + sau CD90+CD44+ au un fenotip mult mai agresiv și chimiorezistent, comparativ cu expresiile celulare individuale CD133+ și CD44+ [143]. CD24 este o glicoproteină de suprafață mucinlike ce prezintă o expresie crescută în celulele stem/progenitorii celulari. Expresia CD24 a fost evidențiată și în CSC din
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
vârstă adultă, dar prezența concomitentă a altor autoanticorpi specifici de organ în titruri crescute, scade mult valoarea lor predictivă (29). Pe baza tipului autoanticorpilor antiinsulari se poate face diferențierea între T1DM cu debut acut și LADA, autoanticorpii IA-2 asociindu-se fenotipului cu debut acut, în timp ce autoanticorpii ICA și anti-GAD indică o progresie lentă a bolii. Recent au fost descriși ca noi markeri ai autoimunității β-celulare autoanticorpii anti-CD38 (17, 18). CD38, o glicoproteină transmembranară de tip II, exprimată mai ales în compartimentul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92247_a_92742]
-
diabetogene DR3, DR4 (12). Prezența haplotipurilor diabetogene HLA-DQB1*0302 identifică pacienții GAD+ cu risc crescut de a dezvolta insulinodeficiență (14), în timp ce pacienții cu risc scăzut de progresie spre insulinodeficiență prezintă haplotipurile genetice protectoare HLA-DQB1*0602 și HLA-DQA1*0102 (12). 5. Fenotipul LADA Modelele clinice și fiziopatologice ale autoimunității la pacienții cu debut al diabetului zaharat la vârstă adultă sunt heterogene, mergând de la fenotipurile intermediare de tip 1 sau tip 2 (ex. anti-GAD+ sau LADA), la fenotipul tip 2 clasic (GAD-). Deși
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92247_a_92742]
-
și HLA-DQA1*0102 (12). 5. Fenotipul LADA Modelele clinice și fiziopatologice ale autoimunității la pacienții cu debut al diabetului zaharat la vârstă adultă sunt heterogene, mergând de la fenotipurile intermediare de tip 1 sau tip 2 (ex. anti-GAD+ sau LADA), la fenotipul tip 2 clasic (GAD-). Deși markerii autoimuni sunt prezenți mai ales la pacienții cu T1DM, există un subgrup de pacienți ce sunt clasificați de rutină ca având T2DM, care prezintă o prevalență crescută a autoanticorpilor ICA și anti-GAD, dar nu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92247_a_92742]
-
tineri, au o vârstă la debutul diabetului zaharat mai mică, glicemii mai mari și un profil al factorilor de risc cardiovascular (profil lipidic, tensiune arterială) mai bun decât cei GAD negativi (3). În schimb, pacienții cu autoanticorpi anti-CD38 prezintă un fenotip clinic asemănător cu cei GAD negativi (IMC, vârstă, nivele ale peptidului C, durată a DZ - mai mari). Când se asociază ambele tipuri de autoanticorpi, anti-GAD și anti-CD38, fenotipul dominant este impus de pozitivitatea GAD. Numai o parte dintre pacienții GAD
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92247_a_92742]
-
cei GAD negativi (3). În schimb, pacienții cu autoanticorpi anti-CD38 prezintă un fenotip clinic asemănător cu cei GAD negativi (IMC, vârstă, nivele ale peptidului C, durată a DZ - mai mari). Când se asociază ambele tipuri de autoanticorpi, anti-GAD și anti-CD38, fenotipul dominant este impus de pozitivitatea GAD. Numai o parte dintre pacienții GAD+ vor progresa spre insulinodeficiență, aceștia având, de obicei, vârsta sub 30 de ani la debutul bolii, durată mică a diabetului (< 5 ani), un IMC actual și/sau maxim
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92247_a_92742]
-
sunt cele mai ridicate din tot spectrul patologiei, depășind 10.000 pmol/litru, asociat cu hipoglicemie și hiperglicemie postprandială. Supraviețuirea este limitată la 1-2 ani. Substratul genetic al bolii o reprezintă mutația la nivelul ambelor alele ale receptorului pentru insulină (fenotip „nul” -/-). 3.1.2. Sindromul Rabson-Mendenhall Se situează ca severitate a manifestărilor între leprechaunism și sindromul insulinorezistenței de tip A. In general supraviețuirea poate avea loc până în anii adolescenței. Copii dezvoltă diabet clinic manifest, greu de echilibrat și cu susceptibilitate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92243_a_92738]
-
anterior, iar diabetul poate apărea pe parcursul bolii, dar nu este obligatoriu. Astfel definit, sindromul insulinorezistenței de tip A poate apărea numai la femei. Mutația receptorului de insulină afectează numai una din genele din perechea de gene. Rareori, sindromul asociază un fenotip particular cu prezența unui metacarpian V scurt, trăsătură ce a fost regăsită într-o familie din Kent, în Anglia, la mai mult de două generații distanță în timp (35). 3.1.4. Pseudoacromegalia Reprezintă o variantă a sindromului insulinorezistenței de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92243_a_92738]
-
ale cancerului pancreatic, ceea ce sugerează că expresia anormală a acestor miARN reprezintă o anomalie incipientă în progresia multistadială a carcinogenezei pancreatice [28]. ROLUL MICROMEDIULUI TUMORAL ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Din punct de vedere histologic, ADP este prototipul de tumoră pancreatică cu fenotip ductal, fiind alcătuit dintr-o proliferare de structuri tubulare dispuse într-o stromă desmoplazică. Rol în producerea stromei îl au miofibroblaștii (celulele stelate pancreatice) care activate prin acțiunea unor factori de creștere precum TGF-β1, PDGF (platelet derived growth factor) și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
epitelial polarizat contribuie și represia transcripțională a genei Ecaderinei sub acțiunea nivelului crescut al expresiei factorului transcripțional Snail. Celulele tumorale sintetizează fibronectină, colagen tip I, exprimă vimentină, SMA-α (α-smooth muscle actin) și/sau FSP-1/S100A4(fibroblast-specific protein-1), achiziționând astfel un fenotip fibroblast-like. O serie de studii au descris existența unei corelații între hipoxie și TEM care este mediată prin intermediul lui HIF-1 (hypoxia inducible factor-1), un factor de transcripție ce conține două subunități HIF-1α și HIF-1β și prezintă un nivel crescut al
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
a se diferenția în celule exocrine și endocrine. In modelele experimentale, atât pancreatectomia parțială, cât și inducerea unor leziuni pancreatice au fost urmate de o creștere a diviziunii celulare la nivelul compartimentelor endocrin și exocrin, asociată cu apariția celulelor cu fenotip de progenitor celular care exprimă markerul Pdx1 și care se consideră că apar prin ,,dediferențierea” celulelor ductale pancreatice. De asemenea, aspectul histologic al ADP sugerează o origine ductală, fiind caracterizat prin prezența structurilor tubulare tapetate de celule de formă cuboidală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]