477 matches
-
de fosforilare, atât in vivo cât și in vitro, ca urmare a incubării HSL cu PKA. Hormonii catabolici (corticotropina, adrenalina, noradrenalina, glucagonul) prin cuplare cu receptorii β adrenergici stimulează acut lipoliza adipocitară, prin cresterea activității adenilat ciclazei membranare ce determină fosforilarea PKA-dependentă a HSLa (35, 84), enzima limitantă a lipolizei. Două studii noi, ce au evaluat expresia, rolul și reglarea activității HSL în mușchiul sheletic (49, 50), au stabilit că la acest nivel lipaza este supusă tot unei reglări β adrenergice
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
HSLa (35, 84), enzima limitantă a lipolizei. Două studii noi, ce au evaluat expresia, rolul și reglarea activității HSL în mușchiul sheletic (49, 50), au stabilit că la acest nivel lipaza este supusă tot unei reglări β adrenergice ce implică fosforilarea PKA-mediată. Mai mult, s-a evidențiat o creștere a activității enzimei sub electrostimulare. Aceste observații sunt în concordanță cu rolul HSL în furnizarea energiei necesare contracției musculare. Fosforilarea HSL este urmată de translocarea acesteia din citosol pe suprafața granulelor lipidice
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
acest nivel lipaza este supusă tot unei reglări β adrenergice ce implică fosforilarea PKA-mediată. Mai mult, s-a evidențiat o creștere a activității enzimei sub electrostimulare. Aceste observații sunt în concordanță cu rolul HSL în furnizarea energiei necesare contracției musculare. Fosforilarea HSL este urmată de translocarea acesteia din citosol pe suprafața granulelor lipidice (lipid storage droplets), un rol decisiv în acest proces având fosforilarea PKA-mediată a perilipinei (vezi perilipina). La nivelul granulelor lipidice, după interacțiunea mediată de regiunea N-terminală cu
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
enzimei sub electrostimulare. Aceste observații sunt în concordanță cu rolul HSL în furnizarea energiei necesare contracției musculare. Fosforilarea HSL este urmată de translocarea acesteia din citosol pe suprafața granulelor lipidice (lipid storage droplets), un rol decisiv în acest proces având fosforilarea PKA-mediată a perilipinei (vezi perilipina). La nivelul granulelor lipidice, după interacțiunea mediată de regiunea N-terminală cu ALBPsau aP2 (proteina de legare a acizilor grași), lipaza hidrolizează tri și di-acilglicerolii precum și esterii cu lanț lung ai colesterolului. Triacilglicerolii sunt factori
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
de faptul că perillipinele sunt fosforilate de către PKA concomitent cu activarea lipolizei (29). Au fost identificate trei izoforme ale perilipinelor, notate A, B și C (30, 56). Perilipina A, având o greutate moleculară de 57 kDa și șase locusuri de fosforilare PKA dependente, este cea mai abundentă izoformă, atât la nivel adipocitar cât și la nivelul celulelor steroido-formatoare, dar diferitele tipuri de celule exprimă izoforme diferite. Astfel, perilipina C - izoforma de 42 kDa, este relativ abundentă în celulele steroido-formatoare, dar nu
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și cu alte proteine cunoscute, cum sunt de exemplu, proteina de diferențiere adipocitară (adipocyte - diferentiation - related - protein, ADRP) (8), TIP47 (56) și S3-12 (78). Funcția acestor proteine în metabolismul lipidic nu este cunoscută. Funcția metabolică a perilipinelor se realizează prin fosforilare. Hormonii lipolitici induc activarea PKA, fosforilarea PKA dependentă a perilipinelor și stimularea lipolizei în decurs de câteva minute. Mecanismul prin care fosforilarea perilipinei contribuie la declanșarea lipolizei este incert. Studii folosind metode colorare prin imunofluorescență a perilipinei au arătat că
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
sunt de exemplu, proteina de diferențiere adipocitară (adipocyte - diferentiation - related - protein, ADRP) (8), TIP47 (56) și S3-12 (78). Funcția acestor proteine în metabolismul lipidic nu este cunoscută. Funcția metabolică a perilipinelor se realizează prin fosforilare. Hormonii lipolitici induc activarea PKA, fosforilarea PKA dependentă a perilipinelor și stimularea lipolizei în decurs de câteva minute. Mecanismul prin care fosforilarea perilipinei contribuie la declanșarea lipolizei este incert. Studii folosind metode colorare prin imunofluorescență a perilipinei au arătat că activarea PKA induce formarea unui număr
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
S3-12 (78). Funcția acestor proteine în metabolismul lipidic nu este cunoscută. Funcția metabolică a perilipinelor se realizează prin fosforilare. Hormonii lipolitici induc activarea PKA, fosforilarea PKA dependentă a perilipinelor și stimularea lipolizei în decurs de câteva minute. Mecanismul prin care fosforilarea perilipinei contribuie la declanșarea lipolizei este incert. Studii folosind metode colorare prin imunofluorescență a perilipinei au arătat că activarea PKA induce formarea unui număr mare de microparticule lipidice învelite în perilipină care înconjoară granulele lipidice inițiale; se produce o creștere
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
condițiile unei mase perilipinice constante ceea ce determină o scădere a densității învelișului perilipinic la suprafața granulelor. Ca urmare, este posibil un acces mai facil al HSL la miezul triacil-glicerolic al acestora și inițierea lipolizei. Există studii recente care sugerează că fosforilarea non-PKA dependentă a perilipinelor induce inhibarea lipolizei adipocitare prin blocarea accesului HSL la miezul triacil-glicerolic al granulelor lipidice. În favoarea acestei ipoteze pledează următoarele constatări: (1) inocularea de secvențe codificate de perilipină A în culturi de fibroblaste (care în mod normal
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
În faza anabolică, caracterizată prin pătrunderea în organism a compușilor de digestie a alimentelor, se produce o creștere a concentrațiilor plasmatice de aminoacizi, glucoză și trigliceride, cu depozitarea secundară a acestor molecule. 5.1.1. La nivel hepatic are loc: Fosforilarea unei cantități crescute de glucoză, sub acțiunea hexokinazei, cu producere de glucozo-6-fosfat; acest compus prin parcurgerea glicolizei poate fi degradat complet (ciclul Krebs) la CO2 și H2O sau poate furniza compuși importanți ca: glicerol și acetil-CoA (sinteză de trigliceride), aminoacizi
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
mioinozitol determină alterarea sintezei și turnover-ului polifosfoinozitidelor membranare (14). Ca urmare, scade concentrația inozitoltrifosfatului (IP3) și a diacilglicerolilor (DAG) și astfel se alterează transmiterea mesajelor i.c. mediate prin SMS de ordinul II și activitatea proteinkinazei C (PKC). Activarea prin fosforilare PKC dependentă a Na K ATP azei este deficitară, ceea ce accentuează și cronicizează depleția mioinozitolului (14). În plus, consecutiv interferării cu căile de semnalizare i.c. și cu metabolismul acizilor grași, depleția de mioinozitol poate altera activitatea NO sintetazei (NOS
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
crescută (14). Funcțiile taurinei sunt încă mult discutate (14). Are rol antioxidant asemănător cu vitamina E, dar încă nu este certă o eventuală funcție de „scavanger” de radicali liberi; totuși, concentrațiile tisulare sunt crescute în condiții de stres oxidativ. Taurina inhibă fosforilarea proteinelor și limitează efectele nocive ale hiperactivării PKC induse de glucoză, mai ales în țesuturi cu activitate aldozo reductazică redusă cum este retina. Studii recente implică taurina în funcția endotelială: s-a dovedit pe experimente efectuate la om că taurina
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
om că taurina previne apoptoza, are rol în apărarea antioxidantă și reglează influxul de calciu la nivel endotelial. Taurina scade concentrația calciului în citosol prin stimularea influxului mitocondrial, inhibarea turnover-ului polifosfoinozitidelor și scăderea influxului prin membrana plasmatică. Consecutiv, este inhibată fosforilarea proteică catalizată de PKC calciu dependente. Studii efectuate pe șobolani cu diabet streptozocinic conferă taurinei o serie de roluri: previne cataractogeneza; efect antiaritmic, inotrop pozitiv și stabilizator de membrană la nivel cardiac; osmoreglator, neuromodulator și inhibitor al neurotransmisiei la nivel
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
dacă stresul oxidativ la pacienții diabetici este condiționat de prezența complicațiilor și dacă constituie un mecanism patogenic de sine stătător sau doar o verigă de legătură între hiperglicemie și diversele consecințe patogenice ale acesteia. 1.4. Sistemul proteinkinazelor. Proteinkinaza C Fosforilarea și defosforilarea (adăugarea și respectiv îndepărtarea grupărilor fosfat) variatelor substrate sunt mecanisme fiziologice importante pentru reglarea funcției diverselor proteine intracelulare cum sunt enzimele, receptorii sau mesagerii secunzi (20). Astfel, o multitudine de răspunsuri receptoriale și căi metabolice sunt activate sau
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
tipul de izomerie geometrică (formele cis ale acizilor grași liberi nesaturați acționează ca molecule enhancer (25)). În condiții de hiperglicemie cronică sunt activate în special anumite izoforme de PKC. Mecanismul de activare izoform-specific presupune activarea prin cofactor sau reglarea prin fosforilare sau proteină țintă (14). Totuși, izoforma activată preferențial în diabetul zaharat este PKCβ. Mecanismele probabile ar fi trei: sensibilitatea mai mare la DAG a izoformei β față de α, în special în prezența unor concentrații mici de calciu (așa cum este în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
implicarea PKC în secreția și acțiunea insulinei (25). În ceea ce privește secreția de insulină, se pot afirma următoarele: - este cunoscut faptul că faza precoce a secreției insulinice este mediată exclusiv de calciu, AMPc și DAG care declanșează transmiterea ic a semnalului prin fosforilarea proteinelor celulare de către PKC clasice (PKC și PKA); - PKCζ este importantă în special în cazul secreției insulinice stimulate de carbacol și se pare că reglează faza tardivă a secreției de insulină; - se pare că unii factori extrinseci (de exemplu endotelina
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
extrinseci (de exemplu endotelina 1) amplifică secreția de insulină prin intermediul căilor PKC dependente. Referitor la influențarea acțiunii insulinei, PKC este implicată la următoarele nivele (14, 25): - la nivelul transportorului tisular de glucoză (GLUT), deși aceștia nu sunt reglați direct prin fosforilare, există dovezi că PKC ar putea influența indirect transportul tisular de glucoză. Rezultatele sunt contradictorii dar ar putea fi explicate dacă se acceptă că diferitele izoforme PKC funcționează fie ca mediatori fie ca inhibitori ai acțiunii insulinei, în funcție de tipul de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de izoenzimă și de țesutul unde aceasta își exercită acțiunea. În general, PKCγ și ζ sunt mediatori iar PKCθ și ε sunt inhibitori ai acțiunii insulinei; - la nivelul receptorului pentru insulină, activitatea tirozinkinazică a subunității β este puternic inhibată prin fosforilarea tirozinkinazei fie direct (de către PKC βI, βII probabil de către PKC α, ε, ζ fie indirect, prin fosforilarea substratului 1 al receptorului pentru insulină, IRS1, de către PKC α, δ și θ mai ales); - în ceea ce privește activitatea glicogensintetazei, la nivel muscular PKC fosforilează
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
iar PKCθ și ε sunt inhibitori ai acțiunii insulinei; - la nivelul receptorului pentru insulină, activitatea tirozinkinazică a subunității β este puternic inhibată prin fosforilarea tirozinkinazei fie direct (de către PKC βI, βII probabil de către PKC α, ε, ζ fie indirect, prin fosforilarea substratului 1 al receptorului pentru insulină, IRS1, de către PKC α, δ și θ mai ales); - în ceea ce privește activitatea glicogensintetazei, la nivel muscular PKC fosforilează direct enzima ceea ce duce la inactivarea acesteia iar la nivel hepatic PKC (α, β și γ) fosforilează
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
intracelulare se realizează în principal în modul următor: TGF-β se leagă direct la un receptor specific (tipul II de receptor TGF-β) cu activitate kinazică intrinsecă; complexul format este apoi recunoscut de un alt receptor specific (tipul I de receptor TGF-β); fosforilarea subsecventă a tipului I de receptor TGF-β induce transmiterea intracelulară a semnalelor. TGF-β este un modulator bidirecțional al creșterii celulare: sensul acțiunii depinde de prezența locală a altor factori de creștere, în special a PDGF (4). Mecanismul principal prin care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
tubular și este implicat direct în reabsorbția sodiului. Modularea activității sistemului este influențată de o serie de stimuli, cum sunt: factori de creștere, hormoni, modificări ale volumului celular, variații de pH extracelular etc. iar activarea lui presupune o etapă de fosforilare care depinde de sistemul proteinkinazic. La pacienții diabetici (în special cu diabet zaharat tip 1) cu nefropatie a fost descrisă o creștere a activității sistemului antiport sodiu-hidrogen în diverse tipuri de celule (14, 22). Cauza o reprezintă creșterea velocității maxime
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ras asociată diabetului), care interferă mai multe funcții celulare esențiale; PC-1 (o glicoproteină membranară), care reduce activitatea tirozinkinazică stimulată de insulină; leptina, care induce defosforilarea receptorului insulinic; acizii grași care inhibă pătrunderea glucozei în țesuturile periferice insulinodependente; TNFα, care inhibă fosforilarea receptorului insulinic și expresia transportorului de glucoză Glut 4. Insulinorezistența determină acumularea intrahepatocitară a lipidelor (mai ales a trigliceridelor) prin două mecanisme: lipoliza și hiperinsulinemia. Lipoliza determină direct creșterea nivelelor serice ale acizilor grași liberi, care sunt preluați apoi de către
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
a dovedit a fi asociat cu T2DM [13] și nici cu alterarea capacității insulinosecretorii beta celulare [42]. Altă moleculă candidată importantă de pe calea de semnalizare insulinică este reprezentată de PI3K, care după legarea prin regiunea sa p85 la IRS determină fosforilarea fosfatidil inozitolului (PI) cu formarea de fosfatidil inozitol-3 fosfat. Au fost descrise unele mutații ale genei pentru subunitatea reglatorie p85 a PI3-K. Astfel schimbarea nucleotidică din poziția 1020 a genei și care antrenează substituția metioninei cu izoleucină în lanțul proteic
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
din totalul cazurilor de diabet zaharat din populația generală [15]. Mecanismele fiziopatologice care stau la baza apariției diabetului mitocondrial nu sunt complet elucidate dar ar putea implica afectarea secreției de insulină, glucotoxicitate, distrugere de celule beta și insulinorezistență [15]. Deoarece fosforilarea oxidativă producătoare de ATP de la nivelul mitocondriilor este esențială pentru secreția de insulină ca răspuns la stimulul glicemic, afectarea răspunsului insulinosecretor la glucoză reprezintă se pare factorul patogenic major din mecanismul hiperglicemiei din diabetul mitocondrial [96]. Este interesant de remarcat
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
aceste date susțin rolul receptorului ? adrenergic în etiologia insulinorezistenței și, prin aceasta, a T2DM. Proteinele de decuplare (Uncoupling Proteins - UCP) sunt proteine mitocondriale cu rol în transportul transmembranar. Ele au o importanță deosebită în reglarea metabolismului energetic, realizând decuplarea fosforilării oxidative de la nivel mitocondrial, cu disiparea consecutivă a energiei rezultate sub formă de căldură. În acest fel, ele joacă un rol major în reglarea cheltuielilor energetice ale organismului. UCP1 este exprimată din abundență la nivelul țesutului adipos brun și reglează
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]