940 matches
-
promovează maturarea (MPF) este alcătuit din Cdc 2 și ciclina B. Activarea MPF induce condensarea cromozomală, dezorganizarea învelișului nuclear și reorganizarea citoplasmei, asociată cu intrarea în faza M a mitozei sau a meiozei. În mitoză, degradarea proteolitică a ciclinei B inactivează MPF, semnalizând trecerea de la Metafază la Anafază, decondensarea cromozomală, reorganizarea nucleului și citokineza. Meioza ovocitelor include două faze succesive M, fără reorganizarea unui nucleu, ovulul vertebratelor rămânând blocat în Metafaza II timp de câteva zile, înainte de a fi fertilizat. Aceasta
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colineare cu substituții în secvența de aminoacizi a proteinei RAS, au fost identificate într-o varietate mare de neoplazii de colon, plămân, sân și vezică urinară. Mutațiile determină scăderea activității GTP-azice a proteinei RAS și, ca urmare, semnalul GTP-RAS este inactivat mai lent, iar această stare determină un răspuns celular excesiv, la semnalul din receptor. Proteina codificată de protooncogena ras este o GTP-ază membranară a cărei activitate este legată de semnalizarea transmembranară. Între proteina RAS de la drojdie, și proteina RAS de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar nu stau la originea neoplaziilor. Tot astfel, mutația de pierdere a funcției protooncogenei ret produce maladia Hirschsprung. Ambele condiții patologice se moștenesc în manieră mendeliană dominantă. Gena ret este un exemplu de protooncogenă cu un comportament atipic. Ea este inactivată prin mutații punctiforme. Gena ret codifică pentru o tirozinkinază membranară, respectiv pentru un ligand neidentificat încă. Mutațiile constau în substituții de aminoacizi la nivelul unor resturi de cisteină și apar în neoplaziile endocrine multiple de tip 2 și în neoplazia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorală este prezența frecventă a delețiilor cromozomale în tumori, detectate microscopic sau pe calea hibridizării cu probe (sonde) moleculare. De aici s-a dedus că celulele normale posedă gene care supresează creșterea tumorală. Creșterea tumorală are loc numai dacă sunt inactivate genele supresoare ale creșterii tumorale. Genele supresoare ale creșterii tumorale au fost izolate, clonate și analizate, dezvăluindu-se astfel unul dintre cele mai mari mistere ale procesului de transformare malignă. Genele care țin sub control oncogenele, inhibându-le expresia, au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteine, dar și reglatoare, prin natura structural-funcțională a produșilor acestora, GST codifică pentru proteine al căror rol este reglarea funcționării protooncogenelor la parametrii normali și blocarea convertirii acestora în oncogene active. Creșterea tumorală are loc numai atunci când prin mutație sunt inactivate sau sunt pierdute ambele copii ale genei supresoare de tumori. GST asigură controlul negativ al proliferării celulare normale. Ele nu interferă cu oncogenele, în sensul unei relații de tip dominanță-recesivitate sau al unei relații de tip epistazie. Fără a interfera
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil ca oncogenele să fie reglate în trans, dar să fie exprimate numai dacă gena reglatoare, transactivatoare este inactivată sau regiunea țintă a oncogenei supusă reglării este lezată. Izolarea primei gene supresoare de tumori prin a cărei mutație este condiționat retinoblastomul, gena desemnată rb-1, a pavat drumul pentru identificarea și clonarea moleculară a altor gene supresoare ale creșterii tumorale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
-V aparțin domeniilor de legare la ADN cu specificitate de secvență. Capătul carboxil, dincolo de aminoacidul 300 are un domeniu de legare nespecifică la ADN și un domeniu de tetramerizare. Proteinele codificate de deoxiribovirusurile oncogene se leagă la P53 și o inactivează. Mutațiile ce apar în secvența genei p53 au cel mai mare efect deletoriu atunci când afectează regiunile conservate II-V dar mai ales codonii 129-146, din exonul 4, codonii 171-179, din exonul 5, codonii 234-260, din exonul 7 și codonii 270-287
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru prima dată că numeroase tumori umane se dezvoltă ca urmare a inactivării sau mutației genei supresoare de tumori p53. Mutațiile constitutive ale genei p53, pierderea sau inactivarea acesteia, sunt cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
constitutive ale genei p53, pierderea sau inactivarea acesteia, sunt cele mai comune defecte detectabile în tumorile umane. Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în citoplasmă, dar în aceste condiții ea nu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nu trebuie să aibă atributul nemuririi, fiind sortit pieirii. Nu întâmplător, celebrul Fr. Jacob, în anul 1970, în „Logica viului”, a făcut afirmația că „cele mai mari invenții ale naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de linkage au cartat gena responsabilă în 5q21. Această genă a fost simbolizată apc (Adenomatous Polyposis Coli) și a fost izolată în anul 1991. În cazul polipozei adenomatoase familiale, gena apc suferă mutații în linia germinală. Aceeași genă poate fi inactivată și prin mutații somatice, în majoritatea carcinoamelor colorectale sporadice. Mutațiile (germinale sau somatice) determină sinteza unor proteine APC trunchiate (modificate), a căror detecție are valoare de diagnostic pentru pacienții purtători ai genei apc. Cea mai comună izoformă de APC este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
analiză de likage în cromozomul 3p25. Această genă a fost și clonată. Ea este considerată gena declanșatoare a sindromului neoplaziei cu caracter familial von Hippel-Lindau, după o mutație în linia germinală. În carcinoame sporadice de celule renale, gena vhl este inactivată prin mutații somatice. Recent, a fost izolată gena mts1 (acronim derivat de la Multiple Tumor Suppressor 1), cartată 9p21 și implicată în numeroase neoplazii. Deoarece, ca și gena p53, mts1 funcționează în reglarea progresiei celulei în etapele ciclului celular, ea a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
formarea complexului CDK-ciclină. Mutația genei p16 a fost identificată în diferite tumori umane. A fost identificată și proteina P18, numită încă stathmin, care interferă cu polimerizarea tubulinelor, componente ale fibrele fusului de diviziune. Această proteină este activată prin defosforilare și inactivată prin fosforilare și este implicată în dinamica cromozomilor în trecerea de la Metafază la Anafază . Ambivalența în expresia genică apare nu numai în cazul genei p53, ci și în cazul altor gene care pot funcționa deopotrivă ca gene supresoare ale creșterii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestuia de activator al transcripției. Proteinele oncogene ale numeroaselor virusuri tumorale ADN (de exemplu, E1A) se leagă la E2F destrămând complexul E2F - pRB astfel că E2F își poate exercita funcția sa de factor de transcripție. În celulele normale, pRB este inactivată prin fosforilare și activată prin defosforilare. Cu 2-4 ore înainte de intrarea celulei în faza S a ciclului celular, pRB este fosforilată. Fosforilarea pRB eliberează factorii E2F și permite celulei să intre în faza S. Fosforilarea este realizată prin activitatea unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cel mai important punct de control al ciclului celular eucariotic. dusul protooncogenei MDM2 devenită oncogenă prin amplificare, identificată în multe sarcoame, se leagă, de asemenea, la pRB și o inhibă, permițând progresia ciclului celular. În celulele maligne, pRB poate fi inactivată și pe alte căi. Numeroase oncoproteine virale (E1A a adenovirusului, antigena T de SV40 și proteina E7 a virusului papilloma uman) se leagă și sechestrează sau degradează pRB, sau aceasta este inactivată direct prin mutații de pierdere a funcției ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului celular. În celulele maligne, pRB poate fi inactivată și pe alte căi. Numeroase oncoproteine virale (E1A a adenovirusului, antigena T de SV40 și proteina E7 a virusului papilloma uman) se leagă și sechestrează sau degradează pRB, sau aceasta este inactivată direct prin mutații de pierdere a funcției ce apar în gena Rb1. Nu este clar de ce mutația constitutivă germinală a unei gene fundamentale pentru controlul ciclului celular, cum este aceea din gena Rb1, stă la baza doar a retinoblastomului și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-o celulă normală. Prima mutație (germinală sau somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua mutație inactivează cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul celulei. Inactivarea copiei normale a genei se poate realiza fie printr-o mutație somatică, independentă de prima, fie prin pierderea (deleția) regiunii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care supraviețuiesc retinoblastomului moștenit. Produsul genei Rb joacă totodată rol central în tumorile induse de virusurile tumorale ADN, în special SV40, adenovirus și papilomavirusurile umane. Proteinele oncogenice ale acestor virusuri (antigena T, E1A și E7) se leagă la proteina RB, inactivând-o, ceea ce are valoarea unei inactivări mutaționale a genei Rb1 ceea ce conduce la proliferarea celulară necontrolată și dezvoltarea tumorii. În concluzie, considerând nivelul celular, oncogeneza retinală este un eveniment extrem de rar, deoarece retinoblastele sunt precursorii pentru aproximativ 108 celule diferențiate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prezente la 50-75% și respectiv 30-40% dintre pacientele cu neoplazii sporadice mamare sau ovariene. Totodată, nu trebuie exclusă posibilitatea ca în neoplaziile sporadice, LOH să altereze și alte gene din cromozomii 17q și 13q. Genele brca1 și brca2 pot fi inactivate prin alte mecanisme decât prin mutația somatică. De exemplu, metilarea dobândită a insulelor CpG din regiunea promotorului genelor implicate în malignizare a fost raportată în multe neoplazii și a fost asociată cu represia transcrierii acestor gene. În cazul unor paciente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care expresia genică a celulelor afectate este alterată, astfel încât anumite gene legate de controlul diviziunii celulare care în mod normal ar trebui să fie silențiate, pot fi activate, pe când altele, care în mod normal ar trebui să funcționeze, pot fi inactivate. Prima clasă de gene poartă numele de „proto-oncogene”, iar cea de a doua este denumită „gene supresor tumorale”. În inițierea și progresia cancerului există o strânsă interrelație în funcționarea celor două tipuri de gene. În acest mod, se explică fenomenul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o strânsă interrelație în funcționarea celor două tipuri de gene. În acest mod, se explică fenomenul de diviziune necontrolată însoțită de stoparea procesului de control al reparării ADN și al apoptozei. In cancerogeneză genele responsabile de transformarea malignă pot fi inactivate prin mutație genică, incluzând deleția parțială sau totală a genei, sau ele își pot păstra secvența intactă, dar expresia acesteia să fie alterată într-o manieră transmisibilă în descendența celulară, prin mecanisme epigenetice. Procesul epigenetic poate fi definit ca o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a regiunii promotoare a unor gene relevante pentru inițierea, promovarea și menținerea stării de transformare malignă, metilare care reprezintă o schimbare a stării de funcționare a ADN, cu transmitere ereditară legată intim de modificarea conformațională a cromatinei care o face inactivă transcripțional. Silențierea genică prin metilarea aberantă a insulelor CpG este considerată un mecanism important al instalării și menținerii stării de transformare malignă. La mamifere, în condiții normale, metilarea are loc, de regulă, la nivelul restului de citidină, în poziția C5
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG din promotor care, în mod normal sunt submetilate (Baylin și colab., 1998; Jones și Laird, 1999). Aproape jumătate dintre genele supresoare de tumori care sunt implicate în cancere familiale (ereditare) pot fi inactivate prin hipermetilarea promotorului în cancerele sporadice (non-familiale, neereditare) (tabelul 27.2). Sunt unele date care arată că hipermetilarea promotorului se asociază relativ frecvent cu inactivarea genei brca1, în carcinomul neereditar de sân și de ovar (Baylin și Herman, 2000) și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ Termenul de apoptoză provine de la cuvântul grecesc „apoptosis”, care înseamnă „căderea frunzelor”. Apoptoza, numită și moartea celulară programată genetic, este un proces înnăscut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care celulele, în mod programat, își inactivează, dezasamblează și degradează propriile componente structurale și funcționale pentru autodezorganizare. Acest proces poate fi implicat în dezvoltarea normală a organismului, în embriogeneză, precum și în diferite procese patologice (carcinogeneză, boli autoimune, infecții virale). Există două căi principale, interconectate, ale apoptozei: una
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nivelul DMD și silențiază gena H19 a cromozomului patern, iar celelalte două regiuni silențiază IGF2 din cromozomul matern. Regiunea localizată între IGF2 și H19 silențiază IGF2 în mușchi, în timp ce DMR1 acționează în alte țesuturi mezodermice (Peters, 2000). Când DMR1 este inactivat prin knockout se pierde funcția de silențiator, iar IGF2 se exprimă atât în cromozomul matern cât și în cel patern (Peters, 2000). 31.2. IMPRINTING-UL ȘI BOLILE GENETICE Alterarea mecanismelor imprintingului genetic constituie adesea cauza maladiilor umane. Primele boli
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]