474 matches
-
la glucoză este mai uniform, între diferitele celule β existând un fel de „compensare” (egalizare) a insulinosecreției. Totuși, chiar și în aceste condiții studii asupra mărimii nucleului, a activității promotoare a genei insulinei, a dimensiunilor reticulului endoplasmic rugos, a mărimii mitocondriilor, sugerează un semnificativ grad de heterogenitate in situ între celulele β studiate în paralel. Interesant de notat că celulele β prezintă un prag de activare electrică prin creșterea glucozei de la valori de 5,5 la 11 mmol/l. Heterogenitatea funcțională
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
etape majore ale oxidării glucozei: în ciclul glicolizei anaerobe (când se produc 4 molecule ATP din care însă se consumă 2); în ciclul lui Krebs se produc 2 molecule ATP; în fine, în cursul fosforilării oxidative care are loc în mitocondrii se produc 34 mol ATP. În ansamblu, metabolismul oxidativ mitocondrial al glucozei explică mai mult de 90% din producția energetică utilizată în susținerea diferitelor funcții β-celulare, centrate în mare măsură pe secreția de insulină (4). Extrem de sensibilă la scăderea producției
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
produsă în 24 ore. În susținerea acestei faze, un rol important este jucat de proteinkinazele β-celulare (proteinkinaza dependentă de calmodulin, proteinkinaza A și proteinkinaza C), care fac joncțiunea între metabolismul mitocondrial și procesul exocitotic (192). Creșterea producției de ATP în mitocondrie conduce la creșterea raportului ATP/ADP din citozol și la legarea moleculei de ATP de domeniile specifice de legare nucleotidică prezente pe canalul KATP, urmată de închiderea „porului” de transport al potasiului, reprezentat de tetramerul Kir 6.2 din structura
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
canale KATP se găsesc distribuite și pe alte membrane subcelulare, precum cele care delimitează granulele secretorii sau mitocondriale (67). O particularitate a metabolismului β-celular este activitatea scăzută a lactat-dehidrogenazei (LDH), ce transformă piruvatul în lactat. De asemenea, transportul lactatului în mitocondrie este scăzut. Hiperexpresia LDH în celula β va conduce la o scădere a secreției de insulină (4). Importantă pentru secreția de insulină în celula β este suveica NADH, prin care acest substrat susține metabolismul oxidativ producător de ATP (198). Incapacitatea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care acest substrat susține metabolismul oxidativ producător de ATP (198). Incapacitatea unor celule β pancreatice în perioada neonatală de a secreta suficientă insulină se poate datora hiperexpresiei dehidrogenazei glicerol-fosfat și malat-dehidrogenazei, două enzime exprimate numai intramitocondrial (198). Funcția fundamentală a mitocondriei în metabolismul energetic sugerează că o parte din tulburările din diabetul zaharat își au sediul în disfuncția celor 13 enzime produse prin intermediul genomului mitocondrial β-celular (106, 211). Alte tulburări metabolice la fel de importante pot fi sediul diferitelor disfuncții mitocondriale din celulele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
genomului mitocondrial β-celular (106, 211). Alte tulburări metabolice la fel de importante pot fi sediul diferitelor disfuncții mitocondriale din celulele periferice, în special celulele musculare, care produc și utilizează cea mai mare parte din energia organismului (87, 100). ATP-ul produs în mitocondrie, prin metabolismul glucozei și al leucinei, joacă un rol important în desfășurarea proceselor care necesită consum de energie: exprimarea genelor; translația proteinelor (din ribozomi în granulele secretorii); activitatea canalelor ionice; deplasarea granulelor secretorii și exocitoza (133). Date suplimentare privind importanța
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
prin metabolismul glucozei și al leucinei, joacă un rol important în desfășurarea proceselor care necesită consum de energie: exprimarea genelor; translația proteinelor (din ribozomi în granulele secretorii); activitatea canalelor ionice; deplasarea granulelor secretorii și exocitoza (133). Date suplimentare privind importanța mitocondriei în homeostazia energetică a organismului vor fi prezentate în capitolul „Mitocondria”. Generarea moleculelor de ATP din celula β depinde în mare măsură de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante (UCP). Celula β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
desfășurarea proceselor care necesită consum de energie: exprimarea genelor; translația proteinelor (din ribozomi în granulele secretorii); activitatea canalelor ionice; deplasarea granulelor secretorii și exocitoza (133). Date suplimentare privind importanța mitocondriei în homeostazia energetică a organismului vor fi prezentate în capitolul „Mitocondria”. Generarea moleculelor de ATP din celula β depinde în mare măsură de câtă energie va fi deturnată către termogeneză de către proteinele decuplante (UCP). Celula β exprimă UCP2. Hiperexpresia experimentală a acestor proteine în celula β conduce la inhibarea sau chiar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteine decuplante scad și producția de radicali oxizi liberi. Această ipoteză este susținută de datele care arată că macrofagele șoarecilor UCP2 (-/-) produc mai mulți radicali liberi când sunt confruntate cu o infecție, iar UCP2 sunt activate de către radicalii liberi în mitocondriile celulelor MIN6 (un model experimental de celule β). În schimb, o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS) poate duce la apoptoză (36). Hiperexpresia UCP2 poate reduce producția de ROS prin disiparea energiei în mediu în cazul producției sale excesive
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
un mecanism compensator secundar altor tulburări. Scăderea expresiei UCP2 conduce la hipersecreție de insulină, în timp ce creșterea secreției UCP2 conduce la apoptoză. Metabolismul oxidativ în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele de ATP joacă un rol esențial în secreția de insulină stimulată de glucoză, astfel încât identificarea proteinelor implicate în generarea intramitocondrială de ATP devine importantă. Se consideră că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
controlate de concentrația i.c. a calciului sunt mai profunde și mai greu de studiat (93). În plus, canalele de Ca+2 (dar și alte tipuri de canale pentru alți ioni) sunt prezente și în alte membrane celulare sau subcelulare (mitocondrie, reticul endoplasmic, granule secretorii etc.). O tulburare în domeniile transmembranare ale canalelor Ca+2 de tip L din membrana celulei β a fost recent implicată în alterarea insulinosecreției din T2DM (98). Modificarea concentrației intra-β-celulare de Ca+2, care urmează depolarizării
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
3 („Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca+2-ATP-ază”). Acestea sunt proteine β-celulare care în condiții bazale pompează calciul în reticulul endoplasmic. Izoforma sa SERCA 2 devine operantă când Ca+2 celular crește în cadrul oscilațiilor. Se mai adaugă la aceasta sechestrarea Ca+2 în mitocondrie (proces de capacitate mare dar de afinitate mică), care intervine numai când concentrația Ca+2 citoplasmatic atinge un anumit prag. Granulele de insulină sunt bogate în Ca+2 (acesta din urmă fiind legat de nucleotide și de unele proteine), fără ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
rolul său în homeostazia glicemică pare fundamental (81, 82). Un rol important în procesul exocitozei este jucat de proteinele motorii intracelulare. Principala funcție a acestor proteine citoskeletice este aceea a transportului și a poziționării în celulă a diferitelor organite stabile (mitocondrii, lizozomi etc.) sau tranzitorii (vezicule secretorii). Kinezina a fost prima proteină motorie celulară implicată în inducerea deplasărilor mitocondriale rapide sau a fluxului axonal rapid, a precursorilor diferitelor vezicule secretorii și a unor proteine sinaptice deplasate de-a lungul nervilor. Transportul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în expresia genelor pro-apoptotice; (3) rolul fosfatazelor și al altor proteine anti-apoptotice în inhibarea apoptozei mediate citokinic; (4) natura factorilor activați de MAPK în celulele β; (5) înțelegerea rolului jucat de oxidul nitric în necroza și apoptoza β-celulară; (6) rolul mitocondriei și al familiei Bcl2 în moartea β-celulară; (7) diferențele în moartea β-celulară indusă de citokine la om față de animal; (8) extinderea studiului proteomic pentru a identifica „modulurile” apoptotice apărute în celula β pancreatică umană. După cum se observă, necunoscutele sunt încă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glucoza. Această mare marjă funcțională a GLUT2 tinde să excludă un defect situat la acest nivel. Alți factori implicați în disfuncția β-celulară (unii ca tulburare primară, alții ca tulburarea secundară) au fost: canalele KATP, oxidarea glucozei, transferul echivalenților reducători în mitocondrie, producția de ATP, creșterea producției de prostaglandină E2 (secundară creșterii tonusului simpatic) sau disfuncții variabile în activitatea diferitelor proteine β-celulare care posedă funcții kinazice (PI3K, PKC, etc) (90). Un mecanism al glucotoxicității este reprezentat de glicozilarea proteinelor funcționale implicate în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se cunoaște că sunt specific stimulați de AGL. Se știe că această superfamilie de receptori nucleari joacă un rol fundamental în transcrierea unor gene implicate în metabolismul lipidic, în special în cel legat de β-oxidarea acizilor grași în peroxizomi și mitocondrii (104). S-a sugerat că o scădere a expresiei PPAR?, împreună cu o creștere inadecvată a malonil-CoA, pot participa în inducerea reacțiilor lipo/glucidice β-celulare mediate de hiperglicemie ca substrat al glucolipotoxicității (104, 174, 194). Recent, Winzell și col. (209) aduce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se explică prevenirea scăderii globale a expresiei genelor prin administrarea antioxidantului N-acetilcisteină. Stresul oxidativ este legat, pe de o parte, de metabolismul AGL, iar pe de altă parte de expresia și acțiunea proteinelor decuplante. Stimularea capacității de apărare antioxidantă a mitocondriei previne activarea citokinelor induse de factorul nuclear kB (12, 99). Detalii privind stresul oxidativ pot fi găsite în capitolul ..... „Fiziopatologia complicațiilor cronice”. 4.7. Proteinele decuplante și funcția β-celulară Generarea moleculelor ATP din celula β depinde în mare măsură de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteine decuplante scad și producția radicalilor oxizi liberi. Această ipoteză este susținută de datele care arată că macrofagele șoarecilor UCP2 (-/-) produc mai mulți radicali liberi când sunt confruntați cu o infecție. Invers, proteinele decuplante sunt activate de către radicali liberi în mitocondriile celulelor MIN6. În schimb, o creștere a ROS poate duce la apoptoză (36). Hiperexpresia UCP2 poate reduce producția de ROS prin disiparea energiei în mediu, în cazul producției lor excesive, la șoareci hrăniți cu lipide în exces. După cum menționam mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de fibronectină și, în unele axe, mici cantități de colagen tip I. Celulele mesangiale au un aspect stelat, cu numeroase prelungiri citoplasmatice care se pot extinde între membrana bazală și celulele endoteliale. Posedă organite implicate în sinteza proteică, lizozomi și mitocondrii. S-au evidențiat, de asemenea, filamente de actină și tropomiozină (puternic exprimate în unele glomerulonefrite). Prezintă receptori pentru angeotensina II, vasopresină și PAF. Prin aceste caracteristici, ele pot fi asimilate unor pericite specializate. Exprimă intergine, prin care comunică cu moleculele
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de un înveliș glicoproteic bogat în enzime. Domeniul laterobazal este separat de cel apical prin complexe joncționale; membrana plasmatică a acestuia prezintă numeroase falduri laterale și pliuri bazale care se înterpătrund cu structurile similare ale celulelor vecine. Celula prezintă numeroase mitocondrii între nucleu și polul bazal, reticul endoplasmatic și neted, complexul Golgi supranuclear și lizozomi spre polul apical. Citoscheletul este format în special din filamente de citocheratină (CK8 și CK18). Polul apical conține peptidaze, fosfataze alcaline și hidrolaze, în timp ce polul laterobazal
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
distensia vasului sincronă cu contracția miocardică), tensiunea scăzută a oxigenului arterial, și alții. Dintre toți acești factori, hipoxia este frecvent întâlnită în diferite condiții. După cum se știe, celulele endoteliale, ca și alte celule eucariote, depind de metabolismul aerob, desfășurat în mitocondrii, furnizor de molecule de ATP, produse preferențial prin arderea glucozei în ciclul Krebs. Hipoxia poate conduce la disfuncție endotelială prin vasoconstricția prelungită determinată de producerea excesivă de endotelină 1, de creșterea expresiei genei enzimei de conversie a angiotensinogenului, de scăderea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92216_a_92711]
-
MITOCONDRIA 1. Structură Numărul, dimensiunile și forma mitocondriei diferă în funcție de apartenența tisulară și de activitatea metabolică a acestuia. În mod obișnuit, forma mitocondriei este elipsoidală, cu un diametru transversal de aproximativ 0,5 μm și longitudinal de 1 μm. Numărul mitocondriilor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
MITOCONDRIA 1. Structură Numărul, dimensiunile și forma mitocondriei diferă în funcție de apartenența tisulară și de activitatea metabolică a acestuia. În mod obișnuit, forma mitocondriei este elipsoidală, cu un diametru transversal de aproximativ 0,5 μm și longitudinal de 1 μm. Numărul mitocondriilor variază de la mai puțin de o sută
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
MITOCONDRIA 1. Structură Numărul, dimensiunile și forma mitocondriei diferă în funcție de apartenența tisulară și de activitatea metabolică a acestuia. În mod obișnuit, forma mitocondriei este elipsoidală, cu un diametru transversal de aproximativ 0,5 μm și longitudinal de 1 μm. Numărul mitocondriilor variază de la mai puțin de o sută la câteva mii, în funcție de nevoile energetice ale fiecărei celule. Mitocondria (figura 1) prezintă două membrane
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
MITOCONDRIA 1. Structură Numărul, dimensiunile și forma mitocondriei diferă în funcție de apartenența tisulară și de activitatea metabolică a acestuia. În mod obișnuit, forma mitocondriei este elipsoidală, cu un diametru transversal de aproximativ 0,5 μm și longitudinal de 1 μm. Numărul mitocondriilor variază de la mai puțin de o sută la câteva mii, în funcție de nevoile energetice ale fiecărei celule. Mitocondria (figura 1) prezintă două membrane cu structură de bistrat lipidic: una externă, netedă și un internă. Membrana externă mitocondrială prezintă ca elemente particulare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]