791 matches
-
Controlul negativ al expresiei maligne este, cel puțin în unele cazuri, de tip TRANSACTIVARE. Această reglare negativă transactivatoare nu influențează direct expresia oncogenelor activate, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite experimental spre un fenotip netumorigenic. Simpla expresie doar a oncogenei activate este insuficientă pentru a conferi celulei potențialul tumorigenic. Este clar că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil ca oncogenele să fie reglate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
direct expresia oncogenelor activate, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite experimental spre un fenotip netumorigenic. Simpla expresie doar a oncogenei activate este insuficientă pentru a conferi celulei potențialul tumorigenic. Este clar că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil ca oncogenele să fie reglate în trans, dar să fie exprimate numai dacă gena reglatoare, transactivatoare este inactivată sau regiunea țintă a oncogenei supusă reglării este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Simpla expresie doar a oncogenei activate este insuficientă pentru a conferi celulei potențialul tumorigenic. Este clar că GENELE SUPRESOARE DE TUMORI NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil ca oncogenele să fie reglate în trans, dar să fie exprimate numai dacă gena reglatoare, transactivatoare este inactivată sau regiunea țintă a oncogenei supusă reglării este lezată. Izolarea primei gene supresoare de tumori prin a cărei mutație este condiționat retinoblastomul, gena desemnată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
NU AFECTEAZĂ EXPRESIA ONCOGENELOR CONVENȚIONALE EXPRIMATE DOMINANT. Dacă activitatea lor este de natură transactivatoare și reglatoare, este posibil ca oncogenele să fie reglate în trans, dar să fie exprimate numai dacă gena reglatoare, transactivatoare este inactivată sau regiunea țintă a oncogenei supusă reglării este lezată. Izolarea primei gene supresoare de tumori prin a cărei mutație este condiționat retinoblastomul, gena desemnată rb-1, a pavat drumul pentru identificarea și clonarea moleculară a altor gene supresoare ale creșterii tumorale, înscrise într-o listă mereu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Proteinele mutante P53 sunt deficiente în activarea transcrierii acestor gene. Activitatea proteinei P53 normale este blocată după legarea cu antigena T de SV40, cu antigena E1B, de adenovirus, și cu antigena E6 a virusului papiloma uman, precum și proteina codificată de oncogena celulară mdm-2, toate acestea anulând funcția de supresor tumoral a proteinei P53. S-a constatat existența unei corelații clare între abundența proteinei P53 și activitatea tumorigenă a virusului SV40. Celulele neinfectate sau celulele infectate cu mutante neoncogene ale virusului nu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care a condus la formularea ideii eronate că gena p53 este o protooncogenă. În experiențe de transgeneză, s-a constatat însă că supraexpresia genei p53, clonată, induce transformarea celulelor, ceea ce constituia un argument solid pentru încadrarea genei p53 în categoria oncogenelor celulare. Dar, studiile ulterioare au arătat că genele clonate p53, utilizate în experiențele inițiale de transfer de gene și care induceau transformarea liniilor celulare normale, nu erau secvențe genice normale, ci reprezentau mutante ale genei p53. cADN p53 obținut prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
p53 obținut prin revers transcrierea ARNm al genei p53 extras din liniile celulare maligne prezenta mutații punctiforme. În celulele normale, proteina P53 supresează în mod evident tumorigeneza. Comportamentul particular al genei p53 și anume acela că în celulele tumorale este oncogenă a ridicat multe semne de întrebare asupra naturii sale. După izolarea genei p53 din celule normale, studiile de transgeneză au evidențiat că gena normală nu are capacitatea de a induce transformarea celulară, că este, de fapt, un supresor al proliferării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al proliferării celulare, adică are un efect diametral opus clonelor inițiale cADN, utilizate în experiențele de transgeneză și transformare celulară indusă printr-un asemenea demers și care au condus la încadrarea eronată a genei p53 în categoria protooncogenelor, respectiv a oncogenelor celulare. Prin transferul unor vectori de exprimare care conțin gena p53 normală s-a constatat reversia culturilor celulare de osteosarcoame și de neoplazii de colon la un fenotip normal. Mutageneza direcționată, clonarea și transferul genei p53 mutante au evidențiat că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Gena este inactivată prin deleție sau prin mutație punctiformă, la nivelul anumitor regiuni limitate ale secvenței codificatoare. Unele dintre mutante sunt dominante și inactivează p53 de tip sălbatic (normală). Din această cauză, gena p53 a fost confundată inițial cu o oncogenă celulară. Proteina mutantă P53 este stabilă, se acumulează în cantități mari, sechestrând forma sa normală în citoplasmă, dar în aceste condiții ea nu-și poate exercita funcția sa supresoare de tumori. Singura funcție detectabilă a P53 este aceea de factor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Gena normală p53 are rol de supresor al tumorigenezei. Ambivalența funcțională a genei p53 face ca atunci când este 1. Imunogenetică și Oncogenetică 361 normală, să îndeplinească funcția de genă supresoare de tumori, iar când ea însăși suferă mutație să devină oncogenă celulară. Alterările structural-funcționale ale genei p53 ocupă un loc de prim ordin în carcinogeneza umană. În celulele normale, rolul biologic al genei p53 nu este detectabil, din care cauză gena p53 se deosebește principial de alte gene supresoare ale creșterii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Produsul de translație al genei p53 - proteina P53 - acționează discret și eficient ca factor de transcriere, având mai multe domenii de legare la ADN. Cercetări efectuate pe șoareci transgenici au evidențiat un astfel de situs de legare, la nivelul promotorului oncogenei murine mdm 2, implicată în geneza sarcoamelor murine, în care gena mdm2 suferă un proces de amplificare. Proteina P53 are situsuri de legare la promotorul genei creatininkinazei musculare, al genei gadd5, al genei waf 1 și al genelor ig. Ea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
condițiile în care însăși gena p53 suferă mutație, comportamentul ei este cu totul diferit de acela al altor GST, pierzând capacitatea de a mai fi o genă supresoare a creșterii maligne și dobândind în schimb o funcție nouă, aceea de oncogenă celulară. Se vorbește în acest caz de un veritabil comportament „eretic” al genei p53 (Cooper, 1995). În condițiile lezării genomului celular, este stimulată intervenția unor proteinkinaze care acționează asupra proteinei P53, stabilizând-o prin fosforilare, ceea ce determină acumularea sa la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinei normale P53. Inactivarea proteinei normale P53 poate avea loc și ca urmare a asocierii sale cu produșii altor protooncogene, cu proteinele virusurilor tumorale ADN: antigena mare T de SV40, proteina E1B a adenovirusului și proteina E6 a papillomavirusurilor umane. Oncogena celulară mdm-2 codifică pentru o proteină care funcționează prin legarea cu proteina P53, pe care astfel o inhibă. Gena mdm-2 este frecvent amplificată și supraexprimată în sarcoamele umane, în care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteină care funcționează prin legarea cu proteina P53, pe care astfel o inhibă. Gena mdm-2 este frecvent amplificată și supraexprimată în sarcoamele umane, în care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă cu mare eficiență, lăsând astfel liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de tumori p53 devine astfel o țintă obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de tumori p53 devine astfel o țintă obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței sale, cât și prin inhibiția acțiunii produsului său, proteina P53 - consecutiv asocierii sale cu produșii proteinici ai unor oncogene virale și celulare. Mutația genei p53 stă la originea celei mai comune neoplazii cerebrale - astrocitomul. Simptomatologia sa este agravată de amplificarea genei pentru factorul epidermal de creștere (EGF), precum și de pierderea unui cromozom 10. În alte tipuri de neoplazii cerebrale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a induce tapisarea colonului cu polipi adenomatoși, ceea ce sugerează că pierderea sau mutația genei APC poate fi un eveniment timpuriu în dezvoltarea neoplaziilor sporadice; - aproximativ 50% dintre adenoamele intermediare și târzii și numai 10% dintre cele timpurii prezintă mutații în oncogena K-ras (înrudită cu H-ras). Astfel mutațiile K-ras pot fi adesea implicate în progresia de la adenoamele timpurii la cele intermediare; - aproximativ 50% dintre adenoamele târzii și carcinoame se caracterizează prin pierderea heterozigoției în 18q, ceea ce este un eveniment rar în adenoamele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
indirect la dezvoltare tumorală, de fapt consecința unei înalte frecvențe a mutațiilor, generate de o reparare defectuoasă a ADN. Neoplazia de colon este un exemplu ilustrativ de cooperare multigenică, în declanșarea stării de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la Anafază . Ambivalența în expresia genică apare nu numai în cazul genei p53, ci și în cazul altor gene care pot funcționa deopotrivă ca gene supresoare ale creșterii tumorale, dar și ca protooncogene, cu potențial de a fi convertite în oncogene celulare dacă suferă alterări structurale și funcționale. Protooncogenele c-erb A, max, fos B, pkc, c-abl, ret și c-H-ras manifestă o asemenea ambivalență a expresiei lor. În condiții normale, proteinele codificate de protooncogene au rol în desfășurarea unor procese celulare fiziologice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
noțiunile de dominanță și recesivitate nu au sensul clasic mendelian, ci mai curând, reflectă relația dintre fenotipurile corespunzătoare genotipurilor realizate prin asocierea alelelor acestor gene, constituind o anumită constituție genetică a celulei. Protooncogenele sunt elemente ale genomului celular normal, pe când oncogenele sunt derivații lor prin mutație sau modificare funcțională și se găsesc numai în genomul celulelor transformate malign. Genele supresoare de tumori precum wt1 și p53 acționează prin proteinele codificate, pe o cale similară protooncogenelor erbA și rel, ca represori constitutivi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
timp mai este sintetizată o cantitate adecvată de proteină normală, sub direcția alelei normale. Dar, mutația ambelor alele normale Rb1 conduce la realizarea condiției homozigote și manifestarea transformării maligne. Din această cauză, genele supresoare de tumori au fost numite și oncogene recesive. Clonarea genei de susceptibilitate la retinoblastom a fost dificilă, deoarece, spre deosebire de oncogena inductoare a neoplaziei de vezică urinară, de exemplu, a cărei prezență a fost ușor detectată prin proprietățile tumorigene pe care le conferă celulelor în care este transferată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
normale. Dar, mutația ambelor alele normale Rb1 conduce la realizarea condiției homozigote și manifestarea transformării maligne. Din această cauză, genele supresoare de tumori au fost numite și oncogene recesive. Clonarea genei de susceptibilitate la retinoblastom a fost dificilă, deoarece, spre deosebire de oncogena inductoare a neoplaziei de vezică urinară, de exemplu, a cărei prezență a fost ușor detectată prin proprietățile tumorigene pe care le conferă celulelor în care este transferată, gena Rb1 își exprimă efectul numai atunci când este absentă din celulă, printr-o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
S. Fosforilarea este realizată prin activitatea unei serii de cicline, kinaze dependente de cicline și inhibitori ai ciclin-kinazelor (Kamb, 1995; Müller, 1995; Weinberg, 1995). Acesta este cel mai important punct de control al ciclului celular eucariotic. dusul protooncogenei MDM2 devenită oncogenă prin amplificare, identificată în multe sarcoame, se leagă, de asemenea, la pRB și o inhibă, permițând progresia ciclului celular. În celulele maligne, pRB poate fi inactivată și pe alte căi. Numeroase oncoproteine virale (E1A a adenovirusului, antigena T de SV40
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclul de viață (creștere/diviziune). Proteina RB1 funcționează ca supresor al creșterii celulare. S-a descoperit că una dintre proteinele asociate cu oncoproteinele virusurilor tumorale ADN este chiar proteina RB. De aici, s-a înțeles și modul în care virusurile oncogene ADN își exercită acțiunea lor tumorigenă. Oncoproteinele oncovirusurilor ADN, ale căror funcții au fost greu de evidențiat în comparație cu cele de la retrovirusuri, acționează într-o manieră complet diferită. Ele controlează creșterea celulară nu „apăsând pe accelerator”, așa cum fac oncogenele convenționale, ci
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care virusurile oncogene ADN își exercită acțiunea lor tumorigenă. Oncoproteinele oncovirusurilor ADN, ale căror funcții au fost greu de evidențiat în comparație cu cele de la retrovirusuri, acționează într-o manieră complet diferită. Ele controlează creșterea celulară nu „apăsând pe accelerator”, așa cum fac oncogenele convenționale, ci prin eliminarea blocajelor. Mai mult, s-a dovedit că proteina RB este implicată în mecanismul intern care reglează proliferarea celulară, după ce a fost primit semnalul inițial de creștere. Cercetări riguroase au permis stabilirea rolului proteinei RB în celulă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]