41,505 matches
-
acesteia este sugerat și de cumularea unui număr mare de anomalii metabolice, hemodinamice și morfologice la pacienții diabetici cu activitate crescută a sistemului de contra-transport dar fără proteinurie (14, 22). Aceste aspecte anormale includ: controlul metabolic precar, sensibilitate scăzută la insulină, profil lipidic seric aterogen, creșterea reabsorbției sodiului în tubul proximal, creșterea GFR, creșterea grosimii peretelui ventricului stâng și creșterea dimensiunilor renale. Substratul activării contratransportorului în mediul diabetic nu este încă bine precizat. Deoarece activitatea sistemului de contra-transport se determină prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
prezentată în partea generală. Cordul diabetic se caracterizează printr-o serie de modificări ale metabolismului energetic (10). Schimbarea majoră este reprezentată de utilizarea preferențială ca substrat energetic a acizilor grași liberi și/sau corpilor cetonici în locul glucozei, datorită: - scăderii acțiunii insulinei la nivelul cordului, ficatului și țesutului adipos cu creșterea consecutivă a concentrației plasmatice de glucoză, acizi grași liberi și corpi cetonici; - scăderii extracției glucozei de către miocard datorită diminuării activității sistemului de transport transmembranar dependent de insulină al glucozei; - anomaliilor de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
glucozei, datorită: - scăderii acțiunii insulinei la nivelul cordului, ficatului și țesutului adipos cu creșterea consecutivă a concentrației plasmatice de glucoză, acizi grași liberi și corpi cetonici; - scăderii extracției glucozei de către miocard datorită diminuării activității sistemului de transport transmembranar dependent de insulină al glucozei; - anomaliilor de oxidare a glucozei și lactatului secundare scăderii activității sistemului piruvat dehidrogenazei mitocondriale. Toate aceste modificări se produc în absența ischemiei miocardice (10) iar legătura dintre ele și disfuncția endotelială nu este precizată încă (22). Prezența ischemiei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
fi asociată cu insulinorezistența constatată la acești pacienți (14, 22). Unii autori (14) sugerează chiar că ar fi un factor de risc pentru diabetul zaharat de tip 2. Mecanismele patogenice implicate includ factori de creștere (IGF1, EGF, TGF) sau legarea insulinei la receptorul IGF1. (7) Dermatoza perforantă dobândită se asociază cu insuficiența renală cronică și cu diabetul zaharat. Prevalența bolii se asociază și cu durata diabetului (14). Cauza este necunoscută. Sunt implicați afectarea vasculară specifică diabetică, traumatismul prin grataj, o eventuală
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
o reducere cu 10-20% a conținutul mineral al osului în momentul diagnosticării diabetului zaharat tip 1, procentul variind în funcție de vechimea diabetului și mai ales de controlul metabolic. S-a demonstrat de asemenea că predomină pierderea de os trabecular. Deficitul de insulină induce osteoporoză prin două mecanisme probabile: diminuarea sintezei osoase și accelerarea lizei osoase. Diminuarea sintezei osoase este predominantă și se realizează pe mai multe căi: diminuarea sintezei de colagen și a preluării de aminoacizi la nivel osos; alterarea compoziției în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sintezei osoase este predominantă și se realizează pe mai multe căi: diminuarea sintezei de colagen și a preluării de aminoacizi la nivel osos; alterarea compoziției în proteoglicani în os și cartilaj; diminuarea activității osteoblastice. Se poate concluziona că deficitul de insulină induce osteoporoză prin alterarea matricei proteice și metabolismului mineral osos. Clinic, osteoporoza este asimptomatică iar biologic se constată nivele serice crescute ale fosfatazei alcaline, vitaminei D3, în condițiile scăderii absorbției intestinale a calciului precum și scăderea concentrației plasmatice a magneziului și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
concentrației plasmatice a magneziului și parathormonului. În diabetul zaharat de tip 2 majoritatea studiilor atestă un conținut mineral osos similar sau chiar mai mare decât la populația nediabetică la aceleași grupe de vârstă. Mecanismul probabil este hiperinsulinemia, știindu-se rolul insulinei de promovare a calcificării. Sunt implicați și alți factori metabolici, cel mai discutat fiind supraponderalitatea. (2) Hiperostoza difuză este mai frecventă în populația diabetică decât în populația generală (13-49% față de 1,6-13%), iar după vârsta de 50 de ani este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
central pare a fi insulinorezistența. Substratul insulinorezistenței pare a fi multifactorial. Sunt implicate mai multe molecule țintă: gena Rad (gena ras asociată diabetului), care interferă mai multe funcții celulare esențiale; PC-1 (o glicoproteină membranară), care reduce activitatea tirozinkinazică stimulată de insulină; leptina, care induce defosforilarea receptorului insulinic; acizii grași care inhibă pătrunderea glucozei în țesuturile periferice insulinodependente; TNFα, care inhibă fosforilarea receptorului insulinic și expresia transportorului de glucoză Glut 4. Insulinorezistența determină acumularea intrahepatocitară a lipidelor (mai ales a trigliceridelor) prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de gene candidate. Prin această metodă au fost identificate principalele locusuri de susceptibilitate pentru T1DM: IDDM1 - Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 [17,65,83], ulterior localizat la genele DRB1, DQB1 și DQA1 [81,90,92] și respectiv IDDM2 - Regiunea genei insulinei de pe cromozomul 11p15 [6,40], ulterior localizată la nivelul minisatelitului genei insulinei - 5’ INS-VNTR [7]. 2) Screening-ul întregului genom (Genome Wide Scan). Metoda se bazează pe existența microsateliților (markerilor) care sunt secvențe DNA repetitive ale unui „bloc” de baze azotate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
susceptibilitate pentru T1DM: IDDM1 - Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 [17,65,83], ulterior localizat la genele DRB1, DQB1 și DQA1 [81,90,92] și respectiv IDDM2 - Regiunea genei insulinei de pe cromozomul 11p15 [6,40], ulterior localizată la nivelul minisatelitului genei insulinei - 5’ INS-VNTR [7]. 2) Screening-ul întregului genom (Genome Wide Scan). Metoda se bazează pe existența microsateliților (markerilor) care sunt secvențe DNA repetitive ale unui „bloc” de baze azotate (di, tri sau tetranucleotid). Lungimea microsateliților este variabilă în funcție de numărul de repetiții
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
boala. Studiile efectuate la om pe loturi mari de familii „diabetice” aparținând mai multor grupuri etnice [12,14,19,24,39,58,94] au identificat cel puțin 18 situsuri asociate diabetului de tip 1 în afara regiunii HLA și a genei insulinei. Situsurile care au dovedit asociere cu DZ tip1 și pentru care rezultatele au fost apoi replicate și confirmate în cel puțin 3 loturi diferite au fost desemnate de către Human Gene Mapping Nomenclature Comittee ca IDDM și au primit numere (de la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
femei. Cohorta de pacienți a cuprins 212 subiecți cu T1DM, un număr egal de sex masculin și feminin (106 M și 106 F). A fost evaluat rolul genelor HLA clasa a II-a DR și DQ (IDDM1), al alelelor genei insulinei INS-VNTR (IDDM2) și genei CTLA4 (IDDM12). În final am analizat 32 alele HLA (clasa I și II) și alte 40 de polimorfisme de tip SNP din 19 gene. Redăm în continuare principalele caracteristici genetice (din punct de vedere al genelor
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
prezintă haplotipul DR3/DR4 [77]. Frecvența scăzută a celor mai diabetogene alele HLA DR la grupa de vârstă 0-4 ani în România ar putea constitui una din explicațiile incidenței scăzute a T1DM la această grupă de vârstă [37]. Studiul genei insulinei de pe cromozomul 11p15 ca una din principalele gene candidate pentru T1DM a început încă din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ?
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
România ar putea constitui una din explicațiile incidenței scăzute a T1DM la această grupă de vârstă [37]. Studiul genei insulinei de pe cromozomul 11p15 ca una din principalele gene candidate pentru T1DM a început încă din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a făcut din gena insulinei unul din cei mai puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
din principalele gene candidate pentru T1DM a început încă din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a făcut din gena insulinei unul din cei mai puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate oarecum contradictorii [6,40,68] probabil datorită loturilor destul de mici luate în studiu. Prima dovadă certă a asocierii
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate oarecum contradictorii [6,40,68] probabil datorită loturilor destul de mici luate în studiu. Prima dovadă certă a asocierii și asociere-ului genei insulinei cu diabetul zaharat tip 1 este oferită de Julier și col. în 1991. Pe un grup cazuri, martori neafectați și de familii cu diabet din Franța, USA și Africa de Nord s-a dovedit că la subiecții DR4+ există o genă (grup
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și de familii cu diabet din Franța, USA și Africa de Nord s-a dovedit că la subiecții DR4+ există o genă (grup de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de gene) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic (IGF = Insulin Growth Factor) [43]. Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona de pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4 ea fiind prezentă de fapt indiferent de tipul HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4.1 kbp care cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată [48]. Ei descriu zece polimorfisme
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
HLA al pacientului [3]. Același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu T1DM restrânge zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4.1 kbp care cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată [48]. Ei descriu zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă (-4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și IGF2
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
restricție) se află în strâns asociere disequilibrium unele cu celelalte și cu alelele regiunii VNTR și sunt asociate cu diabetul de tip 1. Regiunea VNTR se află la 356 bp de capătul 5’ al punctului de start al transcripției genei insulinei, imediat în vecinătatea unor locusuri cu funcție reglatorie. Ea este formată din repetarea de un număr variabil de ori (variabilitate de la individ la individ) a secvenței de 14, 15 nucleotide A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG [5
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
funcție reglatorie. Ea este formată din repetarea de un număr variabil de ori (variabilitate de la individ la individ) a secvenței de 14, 15 nucleotide A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG [5]. În funcție de numărul de repetiții, minisatelitul genei insulinei (minisatelit este denumirea echivalentă termenului de VNTR) poate prezenta trei clase de alele. Alelele de clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiții ale secvenței descrise, mărimea medie fiind de circa 570 bp. Alelele de clasa a II-a prezintă o
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
foarte rar întâlnite în populația umană. Alelele de clasa a III-a constau din 140-200 repetiții ale secvenței de nucleotide descrisă și au o lungime medie de 2200 bp [5]. În 1995, Bennett și col. exclud celelalte polimorfisme din gena insulinei ca fiind etiologice și localizează definitiv locusul IDDM2 la nivelul regiunii VNTR (5’INS-VNTR) [7]. Alelele de clasa I INS-VNTR (cele mai frecvente în populația umană, peste 90% din indivizi purtând aceste alele) se asociează cu susceptibilitatea la T1DM în timp ce
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mamă, fenomen chiar semnificativ statistic pentru familiile UK [8]. Și în România, transmiterea alelelor INS-VNTR la copiii diabetici este mai puternică de la mamă [37]. Mai multe studii au sugerat că INS-VNTR poate avea un rol în reglarea genetică a expresiei insulinei [49,71]. Faptul că minisatelitul INS-VNTR se află la mai puțin de 400 bp de punctul de start al transcrierii genei insulinei ar susține această ipoteză. În plus au mai fost descrise asocieri între polimorfisme de tipul VNTR și diferite
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mamă [37]. Mai multe studii au sugerat că INS-VNTR poate avea un rol în reglarea genetică a expresiei insulinei [49,71]. Faptul că minisatelitul INS-VNTR se află la mai puțin de 400 bp de punctul de start al transcrierii genei insulinei ar susține această ipoteză. În plus au mai fost descrise asocieri între polimorfisme de tipul VNTR și diferite alte afecțiuni. Astfel, gena HRAS1 (care codifică protooncogena H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]