4,935 matches
-
pancreatică, iar expresia enzimelor antioxidante: superoxid dismutaza (SOD) și catalaza (CAT) este scăzută în țesutul tumoral pancreatic [34]. Homozigotismul (Val 16 Val) sau heterozigotismul (Ala16 Val) pentru polimorfismul SOD2 rs 4880 au un risc cu 43% mai mic pentru cancerul pancreatic, față de homozigoții pentru alela de tip sălbatic (Ala 16 Ala) [35]. În schimb, nu s-a observat o asociere a polimorfismului CAT (-262 C>T rs 1001179) CC vs CT sau TT privind riscul de CP [35]. GENELE DE REPARARE
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
crescut de CP. Analiza interacțiunii cu factorii exogeni de risc, în speță fumatul, nu găsește o asociere cu fumatul intensiv [40]. Alte studii evidențiază însă un efect sinergic al fumatului cu alela XRCC1 399 Gln, cu un OR pentru cancerul pancreatic la marii fumători de 7,0 la femei și 2,4 la bărbați [41]. Din analiza haplotipurilor XRCC1 rs1799782 și rs25487 se evidențiază că haplotipul CA al XRCC1 se asociază cu o creștere a riscului de CP, față de haplotipul comun
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
nefumători [46]. Analiza asociată a polimorfismelor alelice minore XPD/ERCC2 nu a evidențiat o creștere a riscului la nefumători, dar un risc crescut la fumători [46]. Într-un studiu complex, care a analizat principalele componente ale căii NER în cancerul pancreatic, s-a evidențiat importanța polimorfismelor MMS19L (cromozomul 10q24.1), constatându-se un efect protector în modelul aditiv, dominant și recesiv pentru alelele minore ale rs872106 și rs2211243 și o creștere a riscului pentru alela minoră rs2236575, precum și haplotipurile corespunzătoare [47
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
repair genes: MMR) au rol în menținerea fidelității replicării ADN și a stabilității genice, deficiența lor conferind un fenotip mutator susceptibil pentru dezvoltarea cancerului [49]. S-a evidențiat că haplotipurile MGMT, MSH6, PMS2, PMS2L3 și TP73 se corelează cu cancerul pancreatic, iar haplotipul MSH6, varianta genică G39E are un efect protector față de CP[50]. Calea recombinării omoloage (HR) Este implicată în repararea rupturilor dublu catenare de ADN, principalii reprezentanți fiind XRCC2 și XRCC3. S-a demonstrat existența unei corelații a polimorfismului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
2,32 pentru nefumători, 1,43 la fumătorii moderați și 3,42 la marii fumători. Alte două SNP studiate ale XRCC3 nu au o asociere semnificativă cu riscul de CP [51]. POLIMORFISMUL CITOKINELOR ȘI FACTORILOR DE CREȘTERE Citokinele În adenocarcinomul pancreatic s-au descris nivele serice crescute ale TNF-α și ale interferonului gama, care s-au presupus a fi datorate polimorfismelor genetice -308G/ A TNF-α și - 874 A/T INF-γ Cercetările în acest sens nu au evidențiat o distribuție diferită a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
54]. Polimorfismele mononucleotidice EGF, TGF-β și TNF-α Factorul epidermal de creștere (EGF), factorul de transformare a creșterii beta (TGF-β) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) au un rol important ca factori de creștere în biologia tumorală, iar în cancerul pancreatic s-a evidențiat o expresie înaltă a celor trei factori [55]. Subiecții cu polimorfismul homozigot TGF509 TT au un nivel plasmatic mai crescut al TGFβ față de heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
celor trei factori [55]. Subiecții cu polimorfismul homozigot TGF509 TT au un nivel plasmatic mai crescut al TGFβ față de heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere a alelei T cu creșterea riscului de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic. Genotipul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
TGFβ față de heterozigoții CT sau homozigoții CC [56], dar nu s-a evidențiat o asociere a alelei T cu creșterea riscului de cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic. Genotipul EGF G1x GG și alela G cresc semnificativ riscul de CP cu localizare cefalică, iar genotipul homozigot
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
cancer pancreatic [57]. Totuși, SMAD4, care este un component al căii TGF-β suferă mutații în 50% dintre cancerele pancreatice [58]. Polimorfismul TNFα-308, varianta A/G nu se asociază cu creșterea riscului. În schimb, polimorfismul EGF G1x se raportează la cancerul pancreatic. Genotipul EGF G1x GG și alela G cresc semnificativ riscul de CP cu localizare cefalică, iar genotipul homozigot GG se asociază și cu un nivel crescut al producției de EGF [59]. În privința semnificației pentru supraviețuire, genotipul TGF-β nu se corelează
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
IGF are rol esențial în menținerea homeostaziei tisulare, reglarea ciclului celular, în diferențierea și migrarea celulară [61, 62]. Gena IGF 1 codifică o proteină cu o structură și funcție asemănătoare insulinei, iar receptorii IGF, au o supraexpresie în celulele neoplazice pancreatice. IGF1 are rol important în semnalizările care reglează proliferarea celulară, angiogeneza, invazia și controlul apoptozei [63, 64]. În ceea ce privește IGF2 acesta este supraexprimat în numeroase tumori, inclusiv în CP și implică un fenotip tumoral biologic agresiv [65]. Prin selectarea a șase
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
genetice asupra supraviețuirii, haplotipurile care conțin alelele variante IRS1 G972R sau IVS110949 G>A și alela IRS2 IVS1+5687C au cel mai defavorabil prognostic de supravețuire [67]. Ciclooxigenaza 2 (COX2) Polimorfismul funcțional al COX-2 se asociază cu riscul de cancer pancreatic [68]. CELULELE CIRCULANTE Evaluarea numerică, dar în principal, evidențierea markerilor imunologici și genetici ai celulelor tumorale circulante (CTC) reprezintă un domeniu în plină expansiune în oncologie, cu implicații diagnostice, în stadializare, prognostic, tratament, estimarea riscului de metastazare. Izolarea și caracterizarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
a markerilor genetici exprimați de acestea. CELULELE TUMORALE CIRCULANTE (CTC) CTC sunt prezente cu mult înainte de diagnosticul bolii, încât identificarea lor ar fi utilă pentru diagnosticul CP în fază precoce [72]. În general numărul de CTC este mic în cancerul pancreatic, ca și în alte tumori gastro-intestinale, probabil datorită sechestrării lor în ficat, în cursul pasajului prin circulația portală, spre circulația sistemică [73]. Într-un studiu efectuat preoperator la pacienții cu CP, CTC au fost evidențiate la 47% dintre cazuri [74
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
supraviețuire globală mai redus față de cei fără CTC și o perioadă mai scurtă de supraviețuire liberă de progresie tumorală. Avantajul determinării CTC constă în faptul că nu există rezultate fals pozitive, CTC fiind absente la subiecții sănătoși și în patologia pancreatică nemalignă [78]. Evaluarea CTC este considerată echivalentul surogat al biopsiei, având avantajul neinvazivității [69], iar într-un context mai restrâns reprezintă un marker surogat pentru prezența metastazelor [75]. Determinarea numerică a CTC are valoare și în urmărirea preși postoperatorie a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
identificabile [84, 85]. Procesul de tranziție epitelial-mezenchimală este augmentat în cazul coexistenței unui proces inflamator. Din punct de vedere diagnostic determinarea subseturilor de CTC are aplicații nu numai în diferențierea dintre procesele maligne și cele benigne, dar și pentru neoplaziile pancreatice intraepiteliale (Pan IN). S-a evidențiat că în Pan IN celulele care poartă mutațiile oncogene K-ras sunt prezente nu numai în țesutul stromal înconjurător, dar și în circulație și chiar în ficat. Aceste celule circulante Pan IN exprimă markeri mezenchimali
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
că în Pan IN celulele care poartă mutațiile oncogene K-ras sunt prezente nu numai în țesutul stromal înconjurător, dar și în circulație și chiar în ficat. Aceste celule circulante Pan IN exprimă markeri mezenchimali caracteristici procesului EMT, reprezentând adevărate celule pancreatice preneoplazice [85]. CELULELE DENDRITICE CIRCULANTE Celulele dendritice (DC) au rol în prezentarea antigenului limfocitelor T și în inițierea și modelarea răspunsului imun [86]. În prezent există tehnici de izolare a CD din sângele periferic, indentificându-se două subseturi, celule dendritice mieloide
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
are de asemenea, valoare diagnostică pentru CP [93, 94]. O analiză genetică aprofundată a evidențiat existența unei semnături genetice, care exprimă motilitate celulară și care se asociază cu intervalul liber de boală și supraviețuirea globală la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic după actul chirurgical. Pe lângă suprareglarea protein-kinazei mitogen activate p38(p38MAPK) a fost identifcat un set de nouă gene suprareglate, implicate în semnalizarea p38 MAPK și motilitatea celulară: ALOX12, AMFR, ARHGEF 2, CCL5, ECM01,STAT3, TLN1, TPM4 și VCL. Prin analiza
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
important potențial diagnostic, prognostic și de monitorizare în diferite procese maligne [96,97]. Modificările constatate în ADN-ul liber circulant sunt atât de ordin genetic cât și epigenetic. Markeri genetici Mutațiile K-ras Sunt prezente în țesutul tumoral al adenocarcinomului ductal pancreatic în peste 90% dintre cazuri, ele fiind detectate în principal la nivelul codonului 12, dar într-o proporție mai mică de cazuri și la nivelul codonilor 13 și 61 [98]. În ADN-ul liber circulant mutațiile K-ras sunt prezente la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
detectate în principal la nivelul codonului 12, dar într-o proporție mai mică de cazuri și la nivelul codonilor 13 și 61 [98]. În ADN-ul liber circulant mutațiile K-ras sunt prezente la sub 30% dintre pacienții cu adenocarcinomul ductal pancreatic și se corelează cu stadiul tumoral și prezența metastazelor la distanță. În prezența unei mase tumorale pancreatice evidențiată imagistic, sensibilitatea și specificitatea prezenței mutațiilor K-ras în ADN circulant pentru diagnosticul CP este de 27%, respectiv 100%. Prezența mutațiilor genei K-ras
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
nivelul codonilor 13 și 61 [98]. În ADN-ul liber circulant mutațiile K-ras sunt prezente la sub 30% dintre pacienții cu adenocarcinomul ductal pancreatic și se corelează cu stadiul tumoral și prezența metastazelor la distanță. În prezența unei mase tumorale pancreatice evidențiată imagistic, sensibilitatea și specificitatea prezenței mutațiilor K-ras în ADN circulant pentru diagnosticul CP este de 27%, respectiv 100%. Prezența mutațiilor genei K-ras în ADN-ul circulant reprezintă un factor independent de prognostic pentru o supraviețuire scăzută [99]. Interesul pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
mutante pe fondul a mai mult de 10.000 molecule de tip „sălbatic” [100]. Prevalența mutațiilor în ser este mai crescută la pacienții în stadii avansate de evoluție [101]. Din păcate prezența acestor mutații la pacienții cu pancreatită cronică, neoplazie pancreatică intraepitelială și chiar la fumători scade specificitatea acestei determinări ca marker diagnostic [102]. Mutațiile TP53 Sunt prezente la aproximativ 70% dintre pacienți cu CP invaziv, dar cu dezavantajul că ele sunt prezente la foarte diferite nivele ale genei, implicând recurgerea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
studii de genomică funcțională au fost identificate în ADN-ul liber circulant șapte gene care ar putea diferenția CP de subiecții sănătoși: TNC, TFP1, TGF-β1, SEL-IL, LICAM, WWTR1, CDC4BPA [104]. O atenție deosebită se acordă determinării mutațiilor genetice în cancerul pancreatic familial, privind în principal genele care intervin în menținerea stabilității genomice și reparării AND: BRCA2, genele anemiei Fanconi (FANCC, FANCG, PALB2/ FANCN), având vedere frecvența acestor mutații în cancerul pancreatic familial și importanța acestor căi în sensibilitatea la chimioterapie pe
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
O atenție deosebită se acordă determinării mutațiilor genetice în cancerul pancreatic familial, privind în principal genele care intervin în menținerea stabilității genomice și reparării AND: BRCA2, genele anemiei Fanconi (FANCC, FANCG, PALB2/ FANCN), având vedere frecvența acestor mutații în cancerul pancreatic familial și importanța acestor căi în sensibilitatea la chimioterapie pe bază de cisplatină [105]. Detectarea acestor mutații genetice și probabil a altora prin secvențarea ADN în familiile cu cancer, a devenit posibilă printr-un test sangvin simplu, deschizând o cale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
un test sangvin simplu, deschizând o cale nouă în diagnosticul cancerului [106]. Markeri epigenetici Modificările epigenetice, care constau în metilarea aberantă la nivelul insulelor CpG, modificări posttranslaționale ale histonei sau remodelarea cromatinei sunt intens studiate în cancer [107]. În cancerul pancreatic, studiul profilului global de metilare la nivelul a 1505 sedii de metilare CpG pentru 807 gene a evidențiat existența unor diferențe semnificative de metilare ale genomului în țesutul tumoral din CP față de subiecții sănătoși [108]. La nivel plasmatic s-a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
un profil distinct de metilare, care poate fi utilizat ca marker compozit, care include promotorii CCND2, SOCS1, THBS1, PLAU și VHL, având o sensibilitate și specificitate pentru diagnosticul de CP de 76%, respectiv 59% [109,110]. Markeri genetici în sucul pancreatic și bilă Sucul pancreatic este un produs care reflectă mai precis ceea ce se petrece la nivelul pancreasului tumoral, față de markerii serici. Determinarea diferiților biomarkeri tumorali se efectuează pe sucul pancreatic colectat în cursul ERCP sau de la nivelul duodenului, după stimularea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
metilare, care poate fi utilizat ca marker compozit, care include promotorii CCND2, SOCS1, THBS1, PLAU și VHL, având o sensibilitate și specificitate pentru diagnosticul de CP de 76%, respectiv 59% [109,110]. Markeri genetici în sucul pancreatic și bilă Sucul pancreatic este un produs care reflectă mai precis ceea ce se petrece la nivelul pancreasului tumoral, față de markerii serici. Determinarea diferiților biomarkeri tumorali se efectuează pe sucul pancreatic colectat în cursul ERCP sau de la nivelul duodenului, după stimularea pancreasului cu secretină. Markeri
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]