41,505 matches
-
protooncogena H-ras) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate [47]. Studiile experimentale in vitro au arătat că alelele VNTR de calsa I se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor ? pancreatice în timp ce alelele de clasa III INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută [7,49,96], deși a existat un raport izolat care a susținut contrariul [44]. Trebuie menționat însă că în cazul grupului lui Kennedy
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alelele de clasa I de 698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că în pancreasul uman in vivo nivelul de mRNA pentru insulină (și în consecință expresia insulinei) este mai mic în cazul prezenței alelelor de clasa a III-a VNTR care sunt dominant protectoare pentru apariția T1DM. Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului [8]. O
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
698 bp care au fost dovedite ca fiind singurele alele de clasa I protectoare și nu diabetogene. Sunt deci suficiente dovezi pentru a putea afirma că în pancreasul uman in vivo nivelul de mRNA pentru insulină (și în consecință expresia insulinei) este mai mic în cazul prezenței alelelor de clasa a III-a VNTR care sunt dominant protectoare pentru apariția T1DM. Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului [8]. O posibilă explicație derivă din urmatoarele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de clasa a III-a VNTR care sunt dominant protectoare pentru apariția T1DM. Este totuși dificil de explicat cum această scădere determină protecția pentru apariția diabetului [8]. O posibilă explicație derivă din urmatoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea “naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută în timp ce alelele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
determină protecția pentru apariția diabetului [8]. O posibilă explicație derivă din urmatoarele două observații experimentale. În cazul șoarecilor, gena insulinei este exprimată tranzitor până la naștere de celulele stromale timice, probabil contribuind la starea “naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei [42]. Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
contribuind la starea “naturală” de toleranță a limfocitelor T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei [42]. Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani [75]. Pe baza acestor date se poate emite ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T pentru insulină. Mai mult, în cazul celulelor timice, alelele de clasa I INS-VNTR se asociează cu o expresie scăzută în timp ce alelele de clasa a III-a determină o expresie crescută a insulinei [42]. Mai recent, s-a dovedit că insulina este exprimată și în timusul feților umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani [75]. Pe baza acestor date se poate emite ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
umani și chiar după naștere până la vârsta de 13 ani [75]. Pe baza acestor date se poate emite ipoteza atrăgătoare că și în cazul subiecților umani in vivo, alelele de clasa III VNTR se asociează cu o expresie crescută a insulinei la nivelul celulelor stromale timice în cursul dezvoltării fetale. Aceasta ar contribui la o mai puternică selecție negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva antigenelor celulei ? pancreatice și ar putea explica astfel efectul protector al alelelor de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
negativă a clonelor de limfocite T potențial autoreactive împotriva antigenelor celulei ? pancreatice și ar putea explica astfel efectul protector al alelelor de clasa a III-a. Dimpotrivă, prezența alelelor de clasa I INS-VNTR ar determina o expresie scăzută a insulinei la nivelul celulelor timice și în acest fel ar contribui la o selecție negativă “mai defectuoasă” cu posibilitatea eliberării periferice a unor limfocite T mature potențial autoreactive. Prin tehnica de screen-ing al întregului genom (genome wide scan) a fost depistat
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Vom detalia în continuare mecanismele legate de expunerea le mediul intrauterin diabetic matern, cele legate de ADN-ul mitocondrial fiind redate ulterior. Expunerea la mediul intrauterin diabetic matern reprezintă un factor de risc important pentru apariția obezității, rezistenței la acțiunea insulinei și a T2DM în adolescență și la tineri. Faptul că în cadrul aceleiași familii, copiii născuți după ce mama a devenit diabetică prezintă un risc mult mai mare de apariție a T2DM decât copiii născuți înainte de apariția diabetului matern [24], vine să
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
caz ar trebui să fie identici) cât în special expunerii intrauterine. Mecanismul prin care expunerea la mediul intrauterin matern determină creșterea riscului de T2DM este legat se pare de „programarea” pancreasului fetal, în aceste condiții, pentru a secreta mai puțină insulină în cursul fazei precoce a insulinosecreției [95]. Riscul de apariție a T2DM în populația generală este de aproximativ 5% dar crește la aproximativ 20% în cazul rudelor de gradul 1 ale pacienților T2DM. Mai mult, după cum am mai menționat, concordanța
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
clinică, fenotipică și etiopatogenică) caracteristică T2DM. Astfel, Fajans a propus împărțirea T2DM în cel puțin 6 grupe distincte [33]: cu scăderea capacității secretorii beta celulare (subgrup 1); cu răspuns insulinosecretor întârziat (subgrupa 2 și 3); cu scăderea acțiunii biologice a insulinei (subgrup 4 și 5) și cu insulinorezsitență periferică (subgrup 6). Strategiile folosite pentru studiul factorilor genetic în T2DM sunt aceleași ca și în cazul T1DM, și anume studiul întregului genom cu ajutorul microsateliților /markerilor (genome wide scans) și respectiv studiul genelor
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T/C, asociere cu alela T); SNP19 (polimorfism 7920indel de 132 bp, asociere cu alela del) și SNP63 (polimorfism 16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene ale CAPN10 ar induce insulinorezistență și nivele ridicate de acizi grași liberi [68]. Locusul NIDDM 2 a fost localizat pe cromozomul 12q24 într-un Genome Wide
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
va fi vorba de o combinație între genele asociate defectului secretor insulinic și respectiv cele asociate insulinorezistenței. În ceea ce privește acestea din urmă, va fi vorba de gene asociate metabolismului glucidic, gene asociate metabolismului lipidic, gene legate de mecanismul de acțiune al insulinei, gene ale obezității. Încercăm în Tabelul 2 să sintetizăm principalele gene candidate pentru T2DM. Dintre genele menționate în Tabelul 2, unele au fost după cum se știe dovedit implicate în etiopatogenia T1DM și a MODY. Multe dintre ele au fost testate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Mai interesant este un studiu care a indicat o asociere a HLA DQ7 cu insulinorezistența (76% frecvență la insulinorezistenți comparativ cu 21% populația de control) și respectiv a HLA DQ6 cu insulino-sensibilitatea (76% frecvență la diabeticii cu sensibilitate normală la insulină comparativ cu 33% în populația de control) [7] dar nici aceste date nu au fost reconfirmate ulterior. În concluzie, datele de până acum nu au stabilit cu certitudine o contribuție a genelor HLA la susceptibilitatea genetică penru T2DM. Mai degrabă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
o contribuție a genelor HLA la susceptibilitatea genetică penru T2DM. Mai degrabă genele HLA pot fi implicate în cazul subsetului de diabet care se poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T2DM. Mai degrabă genele HLA pot fi implicate în cazul subsetului de diabet care se poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
care se poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de T2DM [74]. În ceea ce privește polimorfismele de la nivelul promotorului genei insulinei - regiunea INS - VNTR, al
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
poate prezenta fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de T2DM [74]. În ceea ce privește polimorfismele de la nivelul promotorului genei insulinei - regiunea INS - VNTR, al doilea locus
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
fenotipic fie ca T1DM fie ca T2DM la diferiți membri ai familiei [75]. Gena insulinei Au fost descrise unele mutații punctiforme ale genei insulinei (cromozomul 11p15) care duc la sinteza unei proteine cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de T2DM [74]. În ceea ce privește polimorfismele de la nivelul promotorului genei insulinei - regiunea INS - VNTR, al doilea locus major de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cu activitate biologică scăzută - „Insulina Chicago”, „Insulina Wakayama”, „Insulina Los Angeles” etc [47]. Aceste tulburări, denumite și „insulinopatii” sunt totuși rare și nu pot explica decât o mică parte din cazurile de T2DM [74]. În ceea ce privește polimorfismele de la nivelul promotorului genei insulinei - regiunea INS - VNTR, al doilea locus major de susceptibilitate pentru T1DM, trebuie remarcat că în cazul T2DM, Nerup și colaboratorii au descris o asociere slabă cu alelele de clasa III INS-VNTR [70], cele care în cazul T1DM conferă protecție. Rezultatele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
conferă protecție. Rezultatele lui Nerup și colaboratorii au fost confirmate recent în Marea Britanie [46]. Interesant, datele acestui studiu au indicat o transmitere preferențială a alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar o minoritate din cazurile T2DM. După cum se știe, canalele KATP sunt
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
alelelor de clasa III INS-VNTR diabetogene de la tată. În ansamblu însă, datele actuale sugerează că gena insulinei joacă doar un rol minor în predispoziția genetică penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar o minoritate din cazurile T2DM. După cum se știe, canalele KATP sunt unul din elementele cheie implicate în secreția de insulină de către celulele beta pancreatice, asigurând cuplarea elementelor metabolice cu cele electrice. Ele sunt formate din
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
penru T2DM. Există câteva familii în care diabetul este consecința directă a mutațiilor în gena insulinei („insulinopatiile”) dar acestea constituie doar o minoritate din cazurile T2DM. După cum se știe, canalele KATP sunt unul din elementele cheie implicate în secreția de insulină de către celulele beta pancreatice, asigurând cuplarea elementelor metabolice cu cele electrice. Ele sunt formate din două subunități distincte: o unitate de rectificare a influxului de K+ - Kir 6.2 (care formează porul prorpiu-zis al canalului) și respectiv subunitatea reglatorie cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
unele date privind asocierea unor alele ale polimorfismului TaqI cu istoricul familial de T2DM [2]. Cu toate acestea, nu există încă date convingătoare privind implicarea genei GLUT2 în susceptibilitatea pentru T2DM. GLUT4 - Este este prototipul transportorului de glucoză dependent de insulină fiind exprimat în special la nivelul celulelor din țesuturile insulino-dependente: mușchi scheletic, țesut adipos etc. Există multiple date privind implicarea defectelor GLUT4 în apariția insulinorezistenței, și consecutiv, a T2DM. De aceea, gena GLUT4 era considerată una din principalele gene candidate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]