4,935 matches
-
șoareci dezvoltă un defect insulinosecretor de tipul alterării „fazei precoce”, similar celui întâlnit în T2DM uman. Autorii sugerează că un defect de semnalizare post-receptor asemănător poate opera atât în țesuturile insulinodependente periferice (unde induc insulinorezistența), cât și în celulele β pancreatice (inducând defectul insulinosecretor). Ipoteza grupului condus de Kahn (115) este interesantă prin logica ei. Defectele de semnalizare insulinică în celulele β par a fi legate de afectarea căilor de transcripție genică, atât a insulinei propriu-zise, cât și a factorilor implicați
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
legate de afectarea căilor de transcripție genică, atât a insulinei propriu-zise, cât și a factorilor implicați în regenerarea celulei β. S-a demonstrat, de exemplu, că polimorfismul IRS1 („Insulin Receptor Substrate 1”) de tip Arg 972 afectează supraviețuirea celulelor β pancreatice printr-un defect al căii antiapoptotice susținut în mod obișnuit de insulină (139). IRS1 este un substrat major pentru receptorul insulinic și este prezent în țesuturile implicate în producția de glucoză, clearance-ul glucozei și secreția de insulină. El acționează ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Receptorii leptinici sau cei ai GLP1 sunt exprimați în mai multe țesuturi, unele implicate în consumul carburanților (mușchi), în depozitarea energetică (țesut adipos), în reglarea fluxurilor metabolice (hepatocit) sau în reglarea centrală a aportului alimentar (centrii hipotalamici). Receptorii leptinici β pancreatici (31) reprezintă una din piesele mașinăriei de control a metabolismului energetic. Se știe că leptina (peptid cu 167 aminoacizi), secretată de adipocite, inhibă aportul alimentar prin acțiune asupra receptorilor hipotalamici și crește termogeneza. Prin aceasta, leptina acționează ca un factor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu 167 aminoacizi), secretată de adipocite, inhibă aportul alimentar prin acțiune asupra receptorilor hipotalamici și crește termogeneza. Prin aceasta, leptina acționează ca un factor de limitare a creșterii rezervelor lipidice excesive în țesutul adipos. Semnificația receptorilor leptinici din celule β pancreatice, din celulele hepatice, din mușchi, hepatocite sau chiar adipocite, este mai puțin cunoscută. Cases și col. (31) au constatat că o creștere fiziologică acută a leptinei inhibă semnificativ secreția de insulină stimulată de glucoză. Acest efect poate fi datorat activării
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Întrucât, în T2DM însoțit de obezitate, hiperleptinemia se asociază cu scăderea secreției de insulină, leptina poate fi un actor important în medierea sau menținerea tulburărilor de glicoreglare la obezi. Recent, Pierucci (162) evidențiază un sistem de supraviețuire a celulelor β pancreatice aflate în cultură, ancorat în membrana celulară. Acest sistem necesită integritatea complexului NGF/NGF-receptor (NGF - „Nerve Growth Factor”). Acest sistem antiapoptotic poate juca un rol important în viabilitatea celulelor β transplantabile. La fel de importantă este și integritatea sistemului de interacțiuni celulă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de hipoxie, de expunere la diferite toxine sau la solicitări metabolice mari și poate afecta capacitatea de prelucrare corespunzătoare a proteinelor secretate (79). Un rol important în procesele de prelucrare proteică în reticulul endoplasmic este jucat de kinazele specifice (PERK - „Pancreatic Endoplasmic Reticulum Kinase”). Șoarecii knockout pentru PERK prezintă o alterare profundă a mecanismelor de regenerare și de supraviețuire a celulelor β pancreatice. Sindromul Wolfram (formă genetică rară de diabet) are la bază o mutație în codificarea unor proteine specifice reticulului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
79). Un rol important în procesele de prelucrare proteică în reticulul endoplasmic este jucat de kinazele specifice (PERK - „Pancreatic Endoplasmic Reticulum Kinase”). Șoarecii knockout pentru PERK prezintă o alterare profundă a mecanismelor de regenerare și de supraviețuire a celulelor β pancreatice. Sindromul Wolfram (formă genetică rară de diabet) are la bază o mutație în codificarea unor proteine specifice reticulului endoplasmic. Răspunsul reticulului endoplasmic la stresul de suprasolicitare funcțională are 3 componente: prima componentă constă în atenuarea tranzitorie a biosintezei proteice. În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
rol semnificativ în procesul distructiv β-celular, întâlnit în T1DM. Acest mecanism însă, prezent în condițiile asocierii altor defecte genetice decât cel autoimun, poate contribui, de asemenea, în patogenia T2DM (79). În ultimii ani, în membrana reticulului endoplasmic din celulele β pancreatice au fost identificați receptorii ryanodinici (RY), care par a juca un rol important în mecanismul exocitozei, intervenind în mecanismul de eliberare a Ca+2 stocat în cantități mari în reticulul endoplasmic. Membrana acestuia este prevăzută cu multiple canale de Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
trans-Golgi joacă un rol important în direcționarea granulelor secretorii către destinația lor finală (o regiune precisă de pe fața internă a membranei celulare unde granulele secretorii vor fuziona cu membrana pentru exocitoză) (33). 2.2.5. Granulele secretorii Fiecare celulă β pancreatică conține un impresionant număr de granule secretorii (între 10 000 și 13 000), constituind o rezervă de insulină disponibilă pentru exocitare (175). Se apreciază că zilnic sunt exocitate din toate celulele β ~ 1012 granule secretorii, însumând circa 45 UI insulină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
enzimatic necesar acestui proces. Relația dintre ritmul biosintezei, al exocitozei și al crinofagiei, determină o concentrație optimă de insulină, atât în celula β cât și în circulația sistemică. Unul dintre procesele cele mai complexe care au loc în celula β pancreatică este exocitoza granulelor secretorii. Despre ea vom vorbi pe larg într-un subcapitol ulterior. Menționăm aici numai faptul că membrana granulelor secretorii este prevăzută cu un sistem de percepție a diferiților stimuli insulinosecretori, strâns legat de canalele ionice de Ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-a constatat că membrana granulei secretorii conține numeroase canale KATP, care ar putea fi implicate mai direct în procesul exocitotic. 2.2.6. Mitocondriile β-celulare Celula β pancreatică conține ~ 1700 mitocondrii, care ocupă ~ 22% din volumul celulei. Rolul major al mitocondriei în economia celulei β decurge din funcția energetică (producere de ATP) a acestor microstructuri, dar și de rolul lor jucat în captarea, stocarea și eliberarea unor cantități
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
major al mitocondriei în economia celulei β decurge din funcția energetică (producere de ATP) a acestor microstructuri, dar și de rolul lor jucat în captarea, stocarea și eliberarea unor cantități importante de calciu (63, 86). Spre deosebire de mitocodriile din celulele țesutului pancreatic acinar, care sunt voluminoase, în celulele β, mitocondriile sunt mai mici și dispersate printre numeroasele granule secretorii, reticulul endoplasmic, aparatul Golgi etc. Mitocondria este o structură de circa 1 m în diametru, având o formă ovoidală sau alungită, care prezintă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteinelor denumite conexine (Cx) într-o structură dodecamerică. Până în prezent au fost descrise la mamifere 16 specii diferite de conexine. În insulele Langerhans, joncțiunile strânse sunt frecvente între celulele β și celelalte tipuri celulare, care secretă glucagon, somatostatin sau polipeptid pancreatic. În celulele β sunt transcrise conexinele Cx43, Cx45 și Cx36. Ultima este exprimată și în sistemul nervos central. Aceste conexine ar putea juca un rol important în comunicarea dintre diferitele tipuri celulare din insula Langerhans (28). Coexpresia în celula β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
În celulele β sunt transcrise conexinele Cx43, Cx45 și Cx36. Ultima este exprimată și în sistemul nervos central. Aceste conexine ar putea juca un rol important în comunicarea dintre diferitele tipuri celulare din insula Langerhans (28). Coexpresia în celula β pancreatică a Cx36 considerată ca specific neuronală (185), vine să completeze lista moleculelor co-exprimate în cele două tipuri de celule și care mai includ moleculele GAD (13), GLUT2 (127) și islet-brain 1 (20). Aceste date se adaugă altor caracteristici care definesc
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β, atât în repaus cât și în stare stimulată, sugerează rolul Cx36 în reglarea secreției de insulină, cel puțin la nivelul de integrare a răspunsurilor simultane a celulelor β. 3. Fiziologia celulei β 3.1. Particularitățile metabolice ale celulei β pancreatice Celula β exprimă GLUT2, molecule care asigură captarea rapidă a glucozei indiferent de concentrația ei extracelulară. Factorul limitant de utilizare a glucozei este reprezentat de glucokinază, care este o hexokinază cu afinitate mică pentru glucoză. Aceasta explică de ce la concentrații
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mecanism biochimic important în condiții de hipoxie, care permite menținerea unei suficiente producții de ATP. În alte celule, aceasta se obține cu prețul acumulării de lactat și în consecință cu scăderea pH-ului i.c., lucru inacceptabil pentru celula β pancreatică. În plus, aparatul enzimatic necesar ieșirii lactatului din celula β este neglijabil. Pe de altă parte, fluxurile metabolice de tip „suveică” prin membrana mitocondrială (de exemplu, „suveică” glicerol-3-fosfat) sunt crescute în vederea reoxidării NADH-ului citozolic la NAD+, condiție esențială pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
tip „suveică” prin membrana mitocondrială (de exemplu, „suveică” glicerol-3-fosfat) sunt crescute în vederea reoxidării NADH-ului citozolic la NAD+, condiție esențială pentru desfășurarea glicolizei. În alte celule eucariote, glicoliza poate fi menținută prin producerea de lactat de către lactat dehidrogenază. Celula β pancreatică posedă o activitate de câteva ori mai mare a piruvat carboxilazei. Aceasta permite direcționarea eficientă a piruvatului (precursorul major al glicolizei, care aici nu poate conduce la lactat), către ciclul acizilor tricarboxilici (Krebs) și în final către fosforilarea oxidativă producătoare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
malonil-CoA inhibă captarea mitocondrială a acizilor grași cu lanț lung la nivelul carnitin-palmitoil-transferazei-1 (CPT1), stimulând în schimb reesterificarea lor. Homeostazia intracelulară a acizilor grași (reglată de funcția de senzor metabolic a Malonil-CoA) constituie un element esențial pentru funcția normală β pancreatică (194). Alterarea homeostaziei lipidice β-celulare, însoțită de acumularea sau depleția de lipide în aceste celule, joacă un rol important în apariția disfuncției β-celulare, indusă prin mecanismul „lipotoxicității” despre care vom vorbi mai departe. În diferite studii necroptice efectuate la persoane
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
un rol important în apariția disfuncției β-celulare, indusă prin mecanismul „lipotoxicității” despre care vom vorbi mai departe. În diferite studii necroptice efectuate la persoane cu T2DM care au decedat după o evoluție a bolii între 7 și 21 ani, masa pancreatică a fost mai mică cu ~ 30%-50%. În multe cazuri, depozitele amiloidice sunt importante. Glicozilarea proteinelor structurale și funcționale β-celulare poate fi importantă. În fine, mecanismul antioxidant β-celular, și așa slab reprezentat, este profund afectat. 3.2. Heterogenitatea funcțională a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu ~ 30%-50%. În multe cazuri, depozitele amiloidice sunt importante. Glicozilarea proteinelor structurale și funcționale β-celulare poate fi importantă. În fine, mecanismul antioxidant β-celular, și așa slab reprezentat, este profund afectat. 3.2. Heterogenitatea funcțională a celulelor β Celulele β pancreatice izolate diferă în sensibilitate la glucoză. Insulinosecreția, biosinteza de insulină și metabolismul glucozei s-au demonstrat a fi heterogene referitor la răspunsul față de creșterea glicemică. Pragul de stimulare pentru glucoză este variabil, astfel încât numărul celulelor ce răspund la o concentrație
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β încetează să mai secrete insulină. Rămâne în schimb un număr mic de celule β care continuă să secrete insulină, absența totală a acesteia pentru perioade de timp mai mari fiind incompatibilă cu viața. Persistența insulinosecreției în unele celule β pancreatice se datorează pragului lor scăzut de activare. Aceste celule β continuă să secrete insulină chiar atunci când valorile glicemice joase amenință viabilitatea celulelor cerebrale, care la glicemii persistente sub 20-30 mg/dl nu-și mai pot acoperi nevoile energetice. 3.3
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
denumite BCK-1 (Beta Cell Kinase 1), având clasicul domeniu kinazic serină/treonină, care poate efectua fosforilarea unor substraturi conținând serină/treonină. Aceasta pare a iniția procesul insulinosecretor mediat de glucoză (151). 3.4. Caracterul excitabil al celulei β Celulele β pancreatice fac parte dintr-un complex angrenaj biochimic implicat în reglarea metabolismului energetic, care are mai multe componente. Consumul alimentar depinde de factori centrali (hipotalamus, sistem limbic, scoarță cerebrală), digestia și absorbția alimentelor de tractul digestiv și glandele exocrine conexe (glandele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
biochimic implicat în reglarea metabolismului energetic, care are mai multe componente. Consumul alimentar depinde de factori centrali (hipotalamus, sistem limbic, scoarță cerebrală), digestia și absorbția alimentelor de tractul digestiv și glandele exocrine conexe (glandele salivare, glandele secretorii intestinale, țesutul exocrin pancreatic și secreția hepato-biliară), prelucrarea substanțelor nutritive de către hepatocit și adipocit (sub influențe hormonale multiple, în care insulina joacă un rol central) și, în fine, de utilizarea în scop energetic a principiilor calorigene (țesutul muscular dar și glandele exocrine și endocrine
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
va face referire deseori la o serie de molecule „cheie” implicate în homeostazia energetică, prezente în țesuturi sau organe aparent diferite. Transportorii de glucoză GLUT2, de exemplu, considerați ca elemente ale complexului de „gluco-sensibilitate”, se găsesc exprimați în celula β pancreatică, dar și în hepatocit sau neuronii hipotalamici. La fel, glucokinaza sau canalele KATP, exprimate atât în celulele β pancreatice cât și în structurile hipotalamice „glucosensibile”. Se poate spune că unele celule cerebrale și-au însușit caracteristicile biochimice ale celulei β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
aparent diferite. Transportorii de glucoză GLUT2, de exemplu, considerați ca elemente ale complexului de „gluco-sensibilitate”, se găsesc exprimați în celula β pancreatică, dar și în hepatocit sau neuronii hipotalamici. La fel, glucokinaza sau canalele KATP, exprimate atât în celulele β pancreatice cât și în structurile hipotalamice „glucosensibile”. Se poate spune că unele celule cerebrale și-au însușit caracteristicile biochimice ale celulei β în vederea cooperării mai eficiente în reglarea metabolismului energetic. Invers, celula β și-a dezvoltat o serie de mecanisme specific
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]