4,935 matches
-
este produs în reticulul endoplasmic de către ceramidă, moleculă la care este atașată galactoza. Reacția este mediată de enzima galactozil-ceramidin transferaza. Ia naștere galactozil-ceramida sau sulfatida. În aparatul Golgi aceasta atașează o moleculă de galactoză în poziția 3’. În celula β pancreatică sulfatidul este prezent în granulele secretorii și la suprafața celulei, intervenind în etapele finale ale exocitozei (26). Interesant de notat este și faptul că mașinăria exocitotică din celulele β, denumită SNARE („Soluble NSF Attachment Protein Receptor”) cuprinde un grup de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
gastrointestinal care exprimă multe proteine sau mediatori chimici specifici țesutului nervos. De altfel, întreg tractul digestiv, inclusiv insulele Langerhans, prezintă o bogată și variată inervație vegetativă (simpatică și parasimpatică). Nu s-a exclus complet nici originea ectodermică a țesutului insular pancreatic, sugerată de multe dintre proprietățile lui funcționale (6, 44). Datele menționate, la care se adaugă însuși caracterul insulinosecreției de tip „stimul-răspuns” (creșterea glicemiei - secreție de insulină) justifică includerea celulei β printre celulele excitabile. Este cunoscut, de exemplu, faptul că exocitoza
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
excitabile. Este cunoscut, de exemplu, faptul că exocitoza granulelor secretorii din celula β este declanșată de variația calciului citozolic, mecanism asemănător celui operant în terminațiile nervoase, unde medierea semnalului este făcută de Ca+2 (29). O apropiere între celula β pancreatică și alte țesuturi excitabile (țesutul nervos sau muscular) este oferită de paralelismul insulinosecreției cu activitatea electrică β-celulară. Secreția insulară „pulsatilă” (pulsația de frecvență înaltă apărând la 6-13 minute interval, și pulsația de frecvență joasă apărând la ~ 120 minute) sugerează existența
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
țesuturi excitabile (țesutul nervos sau muscular) este oferită de paralelismul insulinosecreției cu activitatea electrică β-celulară. Secreția insulară „pulsatilă” (pulsația de frecvență înaltă apărând la 6-13 minute interval, și pulsația de frecvență joasă apărând la ~ 120 minute) sugerează existența în țesutul pancreatic a unor „pacemakeri” de tipul celor cardiaci sau prezenți în SNC. Aceste pulsații presupun alternanța „depolarizare/repolarizare” a membranei plasmatice β-celulare, operând asemănător cu procesele „electrice” neuronale. În coordonarea „pacemakerilor” β-celulari pot juca un rol semnificativ joncțiunile intercelulare sau influențele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
elucidate (84). Caracterul excitabil al celulei β se referă la declanșarea mecanismului exocitotic (răspuns) de către creșterea glicemică (stimul). Latența mică (sub 1 minut) între creșterea glicemică și răspunsul insulinosecretor (exocitotic) susține ideea caracterului „excitabil” al celulei β. În celula β pancreatică, secreția de insulină stimulată de glucoză este legată de generarea unei activități electrice care constă în oscilații ale potențialului de membrană (197). Depolarizările oscilatorii sunt strâns cuplate cu oscilațiile i.c. ale Ca+2 și sunt reglate prin intervenția multor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
multor tipuri de canale ionice, incluzând diferite canale de K+. Se pare că originea oscilațiilor electrice ține în mare parte de jocul dintre canalele de KATP și canalele de Ca+2. Un sistem de comunicare între miliardele de celule β pancreatice ar putea să existe la nivel bioelectric. Celula β fiind o celulă excitabilă, posedă o activitate bioelectrică puternică și ritmată cu activitatea sa secretorie. Oscilațiile insulinosecretorii pot fi deduse chiar din oscilațiile electrice însoțitoare. Câmpurile electromagnetice de foarte mică intensitate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
foarte mică intensitate, atenuate de către țesuturile interpuse până la suprafața corpului, pot avea o altă semnificație când judecăm conexiunile dintre celulele β din interiorul unei insule și între insulele Langerhans din interiorul pancreasului în ansamblul său. O caracteristică a celulei β pancreatice, legată într-un fel de caracterul său excitabil, este capacitatea sa mică de regenerare. Într-adevăr, nucleii celulelor insulare nu prezintă decât rareori mitoze. Celulele β pancreatice, deci, nu se multiplică. Ori, aceasta este o caracteristică a celulelor nervoase (alături de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulele Langerhans din interiorul pancreasului în ansamblul său. O caracteristică a celulei β pancreatice, legată într-un fel de caracterul său excitabil, este capacitatea sa mică de regenerare. Într-adevăr, nucleii celulelor insulare nu prezintă decât rareori mitoze. Celulele β pancreatice, deci, nu se multiplică. Ori, aceasta este o caracteristică a celulelor nervoase (alături de caracterul lor excitabil). Neogeneza celulelor β pancreatice a fost observată la șoareci și la alte animale. La om se observă ocazional mitoze β-celulare, acceptându-se un oarecare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
său excitabil, este capacitatea sa mică de regenerare. Într-adevăr, nucleii celulelor insulare nu prezintă decât rareori mitoze. Celulele β pancreatice, deci, nu se multiplică. Ori, aceasta este o caracteristică a celulelor nervoase (alături de caracterul lor excitabil). Neogeneza celulelor β pancreatice a fost observată la șoareci și la alte animale. La om se observă ocazional mitoze β-celulare, acceptându-se un oarecare grad de regenerare. Neogeneza celulelor β din celule precursoare ductale însă este posibilă. De altfel, insulele pancreatice par a păstra
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Neogeneza celulelor β pancreatice a fost observată la șoareci și la alte animale. La om se observă ocazional mitoze β-celulare, acceptându-se un oarecare grad de regenerare. Neogeneza celulelor β din celule precursoare ductale însă este posibilă. De altfel, insulele pancreatice par a păstra o relație strânsă cu ducturile pancreatice. În fine, diferențierea sau transformarea celulelor acinare în celule β și migrarea lor în insule a fost și ea avansată (74). Particularitatea celulei β pancreatice ar fi aceea că excitația este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și la alte animale. La om se observă ocazional mitoze β-celulare, acceptându-se un oarecare grad de regenerare. Neogeneza celulelor β din celule precursoare ductale însă este posibilă. De altfel, insulele pancreatice par a păstra o relație strânsă cu ducturile pancreatice. În fine, diferențierea sau transformarea celulelor acinare în celule β și migrarea lor în insule a fost și ea avansată (74). Particularitatea celulei β pancreatice ar fi aceea că excitația este reprezentată de un stimul biochimic și anume de creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
însă este posibilă. De altfel, insulele pancreatice par a păstra o relație strânsă cu ducturile pancreatice. În fine, diferențierea sau transformarea celulelor acinare în celule β și migrarea lor în insule a fost și ea avansată (74). Particularitatea celulei β pancreatice ar fi aceea că excitația este reprezentată de un stimul biochimic și anume de creșterea glucozei sanguine, cel mai important sau mai reprezentativ intermediar biochimic pentru homeostazia energetică a organismului. Nivelul glucozei sanguine este controlat strâns de către reglarea precisă a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
este reprezentată de un stimul biochimic și anume de creșterea glucozei sanguine, cel mai important sau mai reprezentativ intermediar biochimic pentru homeostazia energetică a organismului. Nivelul glucozei sanguine este controlat strâns de către reglarea precisă a eliberării insulinei din celulele β pancreatice (46). Această funcție homeostatică depinde de captarea glucozei în celulele β și de căile „de sensibilizare” intracelulară care influențează ritmul exocitozei. Teoretic toate etapele importante (pe care le vom expune oarecum didactic în 7 segmente) pot fi influențate de factori
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
alcătuită din 3 exoni (E1-E3). Ea este precedată de gena tirozin hidroxilazei cu 13 exoni și urmată de gena IGF2 cu 8 exoni. 3.5.2. Expresia genei insulinei La mamifere expresia genei insulinei are loc numai în celulele β pancreatice asupra căreia intervin elemente regulatorii (inhibitorii sau stimulatorii și promotorii) acționând prin regiunea 5’ care flanchează gena. Expresia genei insulinei reprezintă un proces bine reglat în care intervin numeroase molecule modulatorii, în interiorul nucleului și în afara lui. Unele fac parte din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
transcripție exprimat în celulele β și D ale insulelor Langerhans și în celulele endocrine dispersate în duoden. Este implicat în reglarea unor gene beta-celulare, precum și a somatostatinului. Joacă rol pivotal în dezvoltarea pancreasului fetal. Anularea acestei gene conduce la agenezie pancreatică (145). Un defect al unor factori de transcripție stă la baza apariției unor forme de MODY (HNF1? - MODY1, PDX1 - MODY5, BETA2 - MODY6). Unii dintre factorii de transcripție a genei insulinei intervin și în transcrierea altor proteine hormonale precum glucagonul (în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
înlăturată mai greu din circulație, întrucât afinitatea sa de legare de receptorul insulinic este mai mică, explicând de ce concentrația sa în periferie este mai mare decât în vena portă. 3.5.5. Reglarea expresiei genice β-celulare de către glucoză Celula β pancreatică umană normală este reglată să producă insulină ca răspuns la creșterile glicemice fiziologice. Între 5-10 mmoli, ca urmare a unor modificări în raportul ATP/ADP, NADPH/NADP, în activitatea electrică și în concentrația Ca+2 citozolic, apare prima descărcare de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
este aceea a activării paracrine a receptorilor insulinici aflați pe celulele β. Astfel, secreția de insulină stimulată de glucoză va conduce apoi la stimularea expresiei genei insulinei, pe o cale rapidă și eficientă. 3.5.6. Zincul și celula β pancreatică Zincul este prezent în concentrații foarte mari în celulele β pancreatice și în concentrații mari în unii neuroni centrali. El se găsește sub formă de ion de zinc chelabil (Zn+2). Dacă în sânge zincul are o concentrație de numai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
β. Astfel, secreția de insulină stimulată de glucoză va conduce apoi la stimularea expresiei genei insulinei, pe o cale rapidă și eficientă. 3.5.6. Zincul și celula β pancreatică Zincul este prezent în concentrații foarte mari în celulele β pancreatice și în concentrații mari în unii neuroni centrali. El se găsește sub formă de ion de zinc chelabil (Zn+2). Dacă în sânge zincul are o concentrație de numai 0,2 mg/dl, în miocard este de 1,8 mg
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
100 g. Zincul neuronal este co-secretat cu neurotransmițătorii după excitare și poate fi implicat în modularea activității canalelor ionice (105). În concentrații mari, Zn+2 a fost implicat în apoptoza neuronală. Același fenomen poate avea loc și în celulele β pancreatice. Celulele β conțin Zn+2 în concentrații mai mici sau mai mari, fiind implicat în formarea hexamerilor insulinici insolubili din granulele secretorii. El este co-secretat cu insulina după stimulare cu secretagoge. Ca și în celula cerebrală, zincul poate avea rol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
din celulele β odată cu granulele secretorii în mediul din jur, ar trebui legat (neutralizat prin chelare). Dacă proteina de reutilizare este scăzută, zincul liber poate avea efecte distructive, prin mecanism paracrin, asupra celulelor din insulele Langerhans, inclusiv asupra celulei β pancreatice. Vulnerabilitatea celulei β pancreatice insulare la concentrația de Zn+2 locală mare poate fi pusă în relație cu incidența mare a T2DM la pacienții obezi (hiperinsulinemici) și vârstnici (insulinorezistenți). 3.6. Exocitoza 3.6.1. Definiție Termenul de insulinosecreție se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
granulele secretorii în mediul din jur, ar trebui legat (neutralizat prin chelare). Dacă proteina de reutilizare este scăzută, zincul liber poate avea efecte distructive, prin mecanism paracrin, asupra celulelor din insulele Langerhans, inclusiv asupra celulei β pancreatice. Vulnerabilitatea celulei β pancreatice insulare la concentrația de Zn+2 locală mare poate fi pusă în relație cu incidența mare a T2DM la pacienții obezi (hiperinsulinemici) și vârstnici (insulinorezistenți). 3.6. Exocitoza 3.6.1. Definiție Termenul de insulinosecreție se referă la ansamblul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
biosenzor”. Creșterea glicemică din jurul dispozitivului implantabil subcutanat, ar trebui percepută imediat și precis. În funcție de mărimea semnalului, ar urma eliberarea cantității de insulină necesară metabolizării excesului de glucoză din mediu. Această cuplare nu a putut fi realizată încă în celulele β pancreatice obținute din celule stem. Există, totuși, o problemă încă nerezolvată: celulele stem direcționate spre dezvoltare către celule β pot sintetiza insulina, dar nu o pot elibera în funcție de valoarea glicemică din jurul ei. Exocitoza (denumită uneori insulinosecreție) este un proces complex în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mai mică pentru glucoză. Hexokinaza II (alcătuită din 919 aminoacizi) este exprimată în țesuturile insulinodependente, în special în mușchi și țesutul adipos, acționând în tandem cu transportorii de glucoză GLUT4. Glucokinaza (numită și hexokinaza IV) este exprimată în celulele insulare pancreatice, hepatocite, epiteliul intestinal, epiteliul renal și unele celule neuroendocrine rare, acționând în tandem cu transportorii de glucoză GLUT2. În celula β pancreatică, glucokinaza funcționează ca un senzor al glucozei („glucoreceptor”). Alături de glucokinaza din hepatocite și din unii neuroni specializați din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
acționând în tandem cu transportorii de glucoză GLUT4. Glucokinaza (numită și hexokinaza IV) este exprimată în celulele insulare pancreatice, hepatocite, epiteliul intestinal, epiteliul renal și unele celule neuroendocrine rare, acționând în tandem cu transportorii de glucoză GLUT2. În celula β pancreatică, glucokinaza funcționează ca un senzor al glucozei („glucoreceptor”). Alături de glucokinaza din hepatocite și din unii neuroni specializați din hipotalamus, ea funcționează ca o componentă importantă a „sistemului celular glucokinazic”. Ele acționează concertat în realizarea homeostaziei glicemice și, în plan mai
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
electrofiziologică opusă față de creșterea glucozei sanguine: neuronii glucoexcitabili (GE) își amplifică activitatea, în timp ce neuronii glucoinhibitori (GI) își scad activitatea electrică. Nu este clar cum este percepută glucoza de către neuronii glucoinhibitori (GI), dar neuronii excitabili (GE) funcționează asemănător cu celula β pancreatică, care folosește canalele K+ATP ca biosenzori glicemici. Deși prezența canalelor KATP este obișnuită în neuronii cerebrali, numai un mic subset posedă capacitatea de a percepe nivelul glucozei. Această constatare sugerează că glicoliza poate fi principalul reglator al producției de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]