6,925 matches
-
celule) și chemokinele (o familie de mici molecule proteice care controleaza activarea și transferul leucocitelor), acționează prin intermediul receptorilor specifici, jucând rol important în migrarea unor celule sau declanșarea procesului complex de interrelație cu alte celule. Chemokinele, de exemplu, acționând prin activarea post-receptor a proteinelor G, stimulează migrarea leucocitelor din sânge către situsurile lezate sau inflamate (1, 154). Citokinele și chemokinele joacă un rol fundamental în complicatul mecanism autoimun β-celular (1). Multe citokine importante (ÎL-6, TNF-?) sunt secretate în adipocite, motiv pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
216). Inhibiția producției de TNF-? în monocite de către glitazone se face probabil prin competiția acestora cu NF-kB, factor de transcriere genica ce mediază producția de citokine, inclusiv a TNF-? (222). Creșterea TNF-? induce hiperexpresia moleculelor de adeziune ICAM prin intermediul NF-kB. Activarea kinazei AMP previne inducerea expresiei ICAM de către TNF-? inhibând transcrierea NF-kB, probabil prin scăderea acetilării lor (108). Recent, TNF-? a fost implicată în inducerea insulinorezistenței din sarcina. Secreția crescută a acestei citokine nu se datorește hiperproducției în adipocite (așa cum am
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
Sub influența unor știmului IkB este fosforilat de către o kinază IkB, care activează procesul de eliberare de sub inhibiție a NF-kB. O dată astfel eliberat el este transportat în nucleul celular unde se leagă de DNA activând genele subordonate lui. Procesul de activare a NF-kB pare a fi declanșat, printre altele, de fluxul crescut pe calea hexosaminei, care în condiții de hiperglicemie crește că pondere de la 1-3% din metabolismul glucozei la 3-5% și chiar mai mult. Recent s-a constatat experimental că hiperglicemia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
care în condiții de hiperglicemie crește că pondere de la 1-3% din metabolismul glucozei la 3-5% și chiar mai mult. Recent s-a constatat experimental că hiperglicemia crește activitatea enzimei cheie pentru ciclul hexozamiei (glutamina: fructoza-6-fosfat amido transferază) care conduce la activarea NF-kB și apoi la expresia în celulele mezangiale renale a VCAM1. În aceste condiții sunt exprimate și ICAM1 și proteină 1 chemoatractantă pentru monocite (194, 151, 101, 137, 30). La nivelul retinei NF-kB stimulat de hiperglicemie declanșează mecanismul apoptotic, cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
stimulează genă TGF-β1 pe calea PKC și MAPKC (Mitogen Activate Proteinkinase), fiind o citokină cu activitate puternică asupra mezangiumului stimulând producția de matrice extacelulară, ea joacă un rol major prosclerotic la nivelul rinichiului (235). Experimental la animal hiperglicemia conduce la activarea metaloproteinkinazei ÎI din matricea extracelulara renală, precum și a TGF-β1.(195). La animalele care prezintă susceptibilitate genetică pentru nefropatie se adaugă producția excesivă de colagen I (64). Există mai multe clase de hormoni sau factori de creștere precum: somatotropul (hormonul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
glicoproteină prezenta în cel puțin 5 izoforme, produsă de celulele gliale Muller, celulele epiteliale pigmentare, celulele musculare netede ale vaselor și pericite (240, 165, 182). Factorii capabili să inducă expresia VEGF în vasele retiniene includ: glucoză, produșii avansați de glicozilare, activarea protein kinazei C (PKC) și angiotensina ÎI (102). Ultima substanță este generată de angiotensinogenul sanguin sub acțiunea reninei și enzimei de conversie a angiotensinogenului. Concentrația intraoculara a acestor activatori biochimici, ca și a VEGF de altfel, a fost găsită crescută
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
hipoperfuzie retiniana datorată obstrucției unor vase prin microtromboze), își exercită efectele sale, prin hiperproducția de specii reactive de oxigen (182). Asocierea hiperglicemie-hipoxie crează cele mai favorabile condiții de apariție a radicalilor oxizi agresivi, în care un rol important îl joacă activarea oxidazei NADPH. În această ultimă verigă patogenica mușchiul neted vascular (acolo unde se produc aceste modificări) poate fi sediul central al declanșării procesului de remodelare vasculara (72) prin activarea unor factori de creștere: VEGF despre care am vorbit în rețină
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a radicalilor oxizi agresivi, în care un rol important îl joacă activarea oxidazei NADPH. În această ultimă verigă patogenica mușchiul neted vascular (acolo unde se produc aceste modificări) poate fi sediul central al declanșării procesului de remodelare vasculara (72) prin activarea unor factori de creștere: VEGF despre care am vorbit în rețină (102), TGF-β1 în rinichi (140), NGF (Nerve Growth Factor) în țesutul nervos, IGF (“Insulin-like Growth Factor”) cu acțiune în multe țesuturi, în special în mușchiul neted vascular (100). Accesul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
imprimă acestei structuri un efect de tip „memorie persistentă”, fapt care contribuie la efectul glucotoxic pe termen lung al hiperglicemiei (144). Acest mecanism este independent de TGF-β. La nivelul nervilor periferici hiperglicemia periferica crește stresul oxidativ (prin inducerea hipoxiei și activarea NF-kB), crescând expresia ciclooxigenazei și scăzând sinteză prostaciclinelor. Consecință va fi inducerea unor dezechilibre între factorii vasoconstrictori/vasodilatatori în favoarea primilor, perpetuând în acest fel hipoxia (175). Fibronectina (formată din ~ 2500 aminoacizi) este o glicoproteină matriceala organizată sub forma fibrilara, care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
fi inducerea unor dezechilibre între factorii vasoconstrictori/vasodilatatori în favoarea primilor, perpetuând în acest fel hipoxia (175). Fibronectina (formată din ~ 2500 aminoacizi) este o glicoproteină matriceala organizată sub forma fibrilara, care se leagă de diferite integrine celulare printr-un receptor specific. Activarea acestor receptori, produce modificări conformaționale în microfilamentele ?-actinice din citoscheletul intracelular. Prin intermediul acestora moleculele de adeziune vor fi orientate spațial conform rolului pe care il au. Ea crește cantitativ în special în prezența hipertensiunii arteriale 8. Proteinele protrombogene 8.1
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
proliferării precursorilor eritrocitari. Rolul insulinei în reglarea eritropoiezei umane a fost, în mare măsură, documentat prin studii in vitro, ce au arătat ca insulină, în concentrații fiziologice, stimulează direct proliferarea precursorilor eritrocitari, prin legare de receptorii insulinici eritrocitari, urmată de activarea tirozinkinazei, cu promovarea creșterii eritrocitelor (3). Deoarece receptorii insulinici au fost evidențiați la nivelul celulelor eritropoietice aflate în diferite stadii de dezvoltare, s-a sugerat că insulină acționează la toate nivelele eritropoiezei (3). Studiile experimentale au arătat ca stimularea atât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
stadii de dezvoltare, s-a sugerat că insulină acționează la toate nivelele eritropoiezei (3). Studiile experimentale au arătat ca stimularea atât a receptorilor insulinici, cât și a receptorilor eritropoetinei induce fosforilarea unor proteine intracelulare similare, dar nu identice, urmată de activarea unor căi diferite de transmitere a semnalului (129). De aceea, desi insulină poate fi considerată un cofactor al eritropoetinei, ea nu influențează eritropoeza în absență eritropoetinei (3). Constatarea că insulină stimulează proliferarea precursorilor eritrocitari, independent de concentrația plasmatica a eritropoietinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
ischemica coronariana (57). În fine, scăderea acidului sialic eritrocitar crește agregarea eritrocitară (185) în timp ce creșterea să plasmatica în diabet, corelează cu mortalitatea cronică, așa cum am demonstrat-o în lucrări mai vechi (135) sau mai recent în cazul studiului EURODIAB. Leucocite Activarea cronică a sistemului imun are un rol în patogeneza T2DM, existând date că modificările cronice ale unor markeri ai inflamației, cum ar fi creșterea numărului leucocitelor, creșterea fibrinogenului, PĂI-1, γ globulinelor și scăderea albuminei, se asociază cu apariția ulterioară a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
se asociază cu apariția ulterioară a T2DM (54, 158, 160, 218). Mecanismul prin care numărul leucocitelor crește riscul de IFG și T2DM, rămâne totuși neclar. O posibilă explicație a legăturii dintre numărul leucocitelor și insulinorezistența este că ambele reflectă o activare a sistemului imun, știut fiind că activarea sistemului imun produce un declin al sensibilității la insulină. S-a demonstrat că interleukina-6, factor important de diferențiere leucocitara, este produs mai ales la nivelul țesutului adipos, eliberarea sa fiind mai mare la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
54, 158, 160, 218). Mecanismul prin care numărul leucocitelor crește riscul de IFG și T2DM, rămâne totuși neclar. O posibilă explicație a legăturii dintre numărul leucocitelor și insulinorezistența este că ambele reflectă o activare a sistemului imun, știut fiind că activarea sistemului imun produce un declin al sensibilității la insulină. S-a demonstrat că interleukina-6, factor important de diferențiere leucocitara, este produs mai ales la nivelul țesutului adipos, eliberarea sa fiind mai mare la obezi (152). Se poate deci presupune că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
postreceptor. Răspunsul alterat la acțiunea PGI2 se poate manifestă prin disfuncția proteinei G, nivelul proteinei G inhibitorii (Gi) fiind scăzut la nivelul membranei plachetelor pacienților cu T2DM (138). Această scădere se corelează cu scăderea stimulării adenilat ciclazei, ca răspuns la activarea receptorilor PGI2 de către PGE1. Mecanismul disfuncției plachetare în T1DM (insulinosensibil) și T2DM (insulinorezistent) pare a fi diferit. Semnificația diferențelor în expresia, activitatea și localizarea celulară a proteinelor G în cele două tipuri de diabet nu este încă bine cunoscută. În
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
ale acțiunii insulinei, având receptori insulinici funcționali capabili să lege insulină și să se autofosforileze. Insulină, prin scăderea numărului receptorilor α2 adrenergici plachetari, alterează acțiunea epinefrinelor, cu diminuarea răspunsului plachetar la stimulii agreganți (ADP, colagen, trombina, acid arahidonic, factorul de activare plachetară), știut fiind că epinefrinele cresc efectul agenților agreganți și stimulează inhibiția mediata de Gi a adenilat ciclazei. La pacienții cu T2DM s-a observat o scădere a numărului receptorilor insulinici plachetari, ca și a afinității lor pentru insulină, ceea ce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
AMPc la acțiunea PGI2. Aceste date sugerează un posibil mecanism al hiperactivității plachetare din diabet, deși nu există date în literatura asupra efectului insulinei pe responsabilitatea plachetelor la PGI2 în cazul pacienților cu diabet. Endoteliul vascular contribuie de asemenea la activarea plachetelor în DZ, prin eliberarea factorului von Willebrand, constituent glicoproteic al complexului factorului VIII, ce promovează agregarea plachetelor, prin legarea de complexul GP Ib-IX și IIb-IIIa plachetare. Nu este încă foarte clar, daca anomaliile plachetare sunt intrinseci sau sunt consecință
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
fi asociate cu creșterea agregabilității plachetare din T2DM, scăderea nivelului magneziului liber intracelular fiind un important predictor al trombozei plachetare (203). Mulți proagreganți, incluzând trombina, colagenul, ADP-ul și TxA2, inițiază agregabilitatea plachetară prin legarea de receptori specifici glicoproteinei, cu activarea hidrolizei fosfoinozitolului P2, urmată de creșterea eliberării de diacilglicerol și inozitol trifosfat. Deși au fost făcute eforturi pentru a stabili efectul diabetului zaharat pe turnoverul fosfoinozitolului plachetar, rezultatele sunt inca neclare. De exemplu, s-a demonstrat că turnoverul fosfoinozitolului este
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
structura proteinelor Proteinele sunt polimeri ai α-aminoacizilor (fig.4). Structura polipeptidică asigură proteinelor diversitate moleculară și specificitate de formă (18, 65). 2. 1. Biosinteza proteinelor Reacția este catalizată de ligaze (aminoacil ARNt sintetaze), cu specificitate înaltă pentru aminoacid și ARNt. Activarea fiecărui aminoacid necesită două legături macroergice. 2. inițierea lanțului polipeptidic. Această etapă presupune inițial formarea unui complex prin legarea ribozomului (subunitatea 30 S) la ARNm (capătul 5')și ulterior, complexul nou format se leagă de aminoacil-ARNt. În final, subunitatea ribozomală
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
Imunoglobulinele, din clasa cărora fac parte și anticorpii (antiinsulinici, antiinsulari etc.), sunt alcătuite din 4 lanțuri polipeptidice. Clasele imunoglobulinelor sunt redate în tabelul 1.5 (18, 38, 65). 3.6. Enzimele (biocatalizatori) sunt proteine având ca funcție specifică procesele de activare sau accelerare a unor reacții chimice (18). Enzima interacționează covalent cu moleculele ce urmează a fi activate, dar nu se consumă în acest proces. Toate căile metabolice sunt controlate de enzime specifice (38). Ele sunt cele care asigură raportul unui
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
enzima glicogensintetază, cu formarea legăturilor a-1,4- prin care molecula de glicogen este alungită. Glicogen-sintetaza se găsește sub două forme interconvertibile: una activă (A), independentă de cantitatea de glucozo-6 fosfat; alta slab activă (B) dependentă de concentrația de glucozo-6-fosfat. Activarea glicogen-sintetazei B în glicogen-sintetază A se face grație unei sintetaz-fosfataze (fig.14). Formarea ramificațiilor 1-6 se face sub acțiunea enzimei de ramificație: 1-4 1-6 transglucozidază. Când lanțul principal atinge 10 unități glucozil-1-4, un fragment de cca. 7 unități este transferat
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
glanda adrenală și creier (45, 47, 57, 80). Expresia LPL poate fi reglată de multipli factori via receptori nucleari. Astfel, la nivel hepatic, agoniștii PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) induc expresia LPL printr-o cale ce ar putea explica și activarea LXR (oxysterol liver X receptor) (79, 90). În adipocit, expresia enzimei este în mod specific indusă de agoniști PPAR, dar nu de agoniști LXR, deși receptorul X oxisterolic este puternic exprimat în țesutul adipos, controlând (upregulation) alte gene țintă. La
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
in vitro au demonstrat că Ser 565 este fosforilată de către protein kinaza cAMP-activată, kinaza II Ca2+/calmomodulin-dependentă, dar nu de către PKA (27, 94). Identitatea kinazei ce fosforilează HSL la nivelul Ser 565 în celulele intacte nu a fost încă determinată. Activarea locusului reglator impiedică fosforilarea locusului bazal și viceversa; astfel, kinaza cAMP (și alte kinaze) ar putea acționa ca inhibitor al lipolizei, prin blocarea fosforilării PKA-dependente a Ser 563 (27). Ser 659 și Ser 660 au fost recent dovedite ca locusuri
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
fi considerate și acizii grași care acționează ca liganzi ai PPAR, reglând astfel genele implicate în adaptarea celulelor β pancreatice la hiperglicemie cronică (74). În activitatea HSL intervin mai mulți factori reglatori, mai importanți fiind: insulina, perilipina, lipotransina și ALBP. Activarea HSL poate fi anulată de către insulină, via fosfodiesteraza 3B (PDE 3B) ce hidrolizează AMPc și nu prin activarea unei fosfataze (19, 35). Activarea PDE 3B implică receptorul insulinic, ISI 1, fosfatidil inozitol 3 kinaza (PI3K) și probabil PKB (72, 91
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]