4,935 matches
-
LDH în celula β va conduce la o scădere a secreției de insulină (4). Importantă pentru secreția de insulină în celula β este suveica NADH, prin care acest substrat susține metabolismul oxidativ producător de ATP (198). Incapacitatea unor celule β pancreatice în perioada neonatală de a secreta suficientă insulină se poate datora hiperexpresiei dehidrogenazei glicerol-fosfat și malat-dehidrogenazei, două enzime exprimate numai intramitocondrial (198). Funcția fundamentală a mitocondriei în metabolismul energetic sugerează că o parte din tulburările din diabetul zaharat își au
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
knockout pentru UCP2 devin hiperinsulinemici și hipoglicemici, datorită stimulării insulinosecreției de către moleculele ATP produse în exces. Se consideră că UCP2 pot face parte dintr-un mecanism reglator negativ al secreției de insulină (34). Hiperexpresia proteinelor decuplante (UCP2) în celulele β pancreatice ar putea explica în parte răspunsul insulinic scăzut față de creșterea glicemică înregistrată în T2DM (35). Ca urmare a capacității UCP2 de a disipa forțele motive protonice, aceste proteine decuplante scad și producția de radicali oxizi liberi. Această ipoteză este susținută
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celula β pot avea efecte negative atunci când aceste modificări sunt primare și nu exprimă un mecanism compensator secundar altor tulburări. Scăderea expresiei UCP2 conduce la hipersecreție de insulină, în timp ce creșterea secreției UCP2 conduce la apoptoză. Metabolismul oxidativ în celula β pancreatică produce NADH și FADH2 care donează electroni lanțului de transport de electroni din mitocondrie, care generează forța protonică care produce moleculele de ATP. La rândul lor, moleculele de ATP joacă un rol esențial în secreția de insulină stimulată de glucoză
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în condiții de diete hiperlipidice (101). 3.6.5. Canalele KATP O etapă importantă pe calea cuplării excitație (hiperglicemie) - stimul (eliberarea de insulină) este reprezentată de închiderea canalelor de KATP, prezente în număr mare în membrana plasmatică a celulelor β pancreatice. În 1984, Cook și Hales (41) au descris proprietățile canalelor K+ sensibile la ATP din celulele β, în timp ce Ashcroft și col. (10) au precizat semnificația fiziologică a acestor canale în controlul potențialului de membrană. În prezent se știe că în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
vor produce acilarea unor proteine intracelulare și inducerea insulinosecreției pe o cale metabolică separată de cea a glucozei. 3.6.6. Depolarizarea membranei β-celulare În 1968, Dean și Matthews (45) au publicat primele date privind activitatea electrică în celulele β pancreatice, folosind tehnica de „patch-clamp” descrisă de Sakmann și Nehr în 1976 și pentru care aceștia au primit premiul Nobel în 1992. Ingenioasa tehnică a permis pentru prima dată înregistrarea evenimentelor electrice din canalele ionice unice (individuale). Lucrările clasice ale lui
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
că o celulă β izolată secretă mai puțină insulină la un stimul glicemic, decât atunci când celula se află în contact cu alte celule β. Legătura intercelulară se realizează prin intermediul conexinelor (28), dintre care conexina 36 (Cox36) este specifică celulei β pancreatice. Conexinele posedă proprietatea realizării unei comunicări intercelulare de tip „canalicular”, la nivelul joncțiunilor de tip „gap”. Calciul joacă un rol important nu numai pentru funcția insulinosecretorie, dar și pentru viabilitatea celulei β (83). O concentrație anormal crescută de Ca+2
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
COOH (aminoacizii 197-206) inhibitor și un altul, NH2 terminal cu acțiune stimulatorie la extremitatea opusă a moleculei (aminoacizii 1-197). Aceste date obținute pe celula β din insulinom (celule HIT) ar putea fi extrapolate și la mecanismul exocitotic din celulele β pancreatice umane (98). De menționat că lista canalelor de Ca+2 implicate în cuplarea stimul-secreție în celula β este din ce în ce mai mare. În ultima vreme (95) printre aceștia au fost incluși și receptorii IP3 („Inositol-Phosphat 3”) precum și receptorul ryanodinic. Ei au o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
8, 16, 62, 65, 125, 126, 187, 203). 3.8. Alți produși secretori β-celulari 3.8.1. Amilina și polipeptidul amiloidic insular Pe lângă insulină (căreia i-am dedicat un capitol separat), un al doilea peptid produs („secretat”) de celula β pancreatică este amilina sau polipeptidul amiloidic insular (IAPP: „Islet Amiloid Polypeptide”). Amilina (polipeptid cu 37 aminoacizi) identificat ca atare în 1987 (39) trebuie distins de fibrele de amiloid, care se întâlnesc în multe cazuri de T2DM, în insulinoame și chiar la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
atare în 1987 (39) trebuie distins de fibrele de amiloid, care se întâlnesc în multe cazuri de T2DM, în insulinoame și chiar la persoanele nediabetice, vârstnice și care derivă din transformarea polipeptidului amiloidic, formând mari aglomerări de amiloid în insulele pancreatice. Capacitatea amiloidului de a forma fibrile de amiloid ține de o secvență specifică de aminoacizi. Secvența amiloidogenică este prezentă la o serie de specii care dezvoltă amiloid (om, primate și pisici, de exemplu) dar lipsește la rozătoare, explicând absența amiloidului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
care desface insulina din proinsulină. Desfacerea IAPP lasă în celula β peptidele de asociere C-terminal (9 aminoacizi) și N-terminal (11 aminoacizi). Cele două forme de amiloidoză localizată se înregistrează în țesutul cerebral (în boala Alzheimer) și în insulele pancreatice (în diabetul zaharat de tip 2). Ambele procese se întâlnesc la persoane vârstnice (în general, după 60 de ani). Pentru depunerea de amiloid în țesutul cerebral, importantă este prezența ApoE, care nu participă însă la realizarea depozitelor amiloidice insulare. Acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Pentru depunerea de amiloid în țesutul cerebral, importantă este prezența ApoE, care nu participă însă la realizarea depozitelor amiloidice insulare. Acest lucru a fost demonstrat pe șoarecii transgenici pentru amiloidul uman și gena ApoE (204). Apariția acestor depozite în insulele pancreatice poate fi explicată prin transformarea polipeptidului amiloidic (amilina) secretat de celulele β pancreatice într-o secvență aminoacidică particulară ce permite transformarea lor în depozite de amiloid. Totuși, la pacienții obezi la care se înregistrează o producție crescută de amilină (ca
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
participă însă la realizarea depozitelor amiloidice insulare. Acest lucru a fost demonstrat pe șoarecii transgenici pentru amiloidul uman și gena ApoE (204). Apariția acestor depozite în insulele pancreatice poate fi explicată prin transformarea polipeptidului amiloidic (amilina) secretat de celulele β pancreatice într-o secvență aminoacidică particulară ce permite transformarea lor în depozite de amiloid. Totuși, la pacienții obezi la care se înregistrează o producție crescută de amilină (ca și de insulină, de altfel), depozitele de amiloid nu sunt prezente. Prezența hiperglicemiei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
obezi la care se înregistrează o producție crescută de amilină (ca și de insulină, de altfel), depozitele de amiloid nu sunt prezente. Prezența hiperglicemiei (alături de sinteza crescută de amilină și insulină) poate juca un rol aditiv important în inducerea amiloidului pancreatic (204). Deși imunoreactivitatea pentru amilină este prezentă în granulele secretorii, cea mai mare densitate a IAPP se înregistrează în lizozomii secundari (unde se acumulează prin procesul crinofagiei). Amilina plasmatică are un profil diurn asemănător celui al insulinei, secreția sa având
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
datorită creșterii sintezei peptidului și scăderii clearance-ului său din celula β. Generarea amiloidului este un proces progresiv declanșat de un nucleu inițial de polimerizare care ulterior se autoamplifică. Depozitele de amiloid se formează atât intra cât și extracelular. Amiloidoza insulelor pancreatice a fost întâlnită des la pacienții cu T2DM decedați după o evoluție îndelungată a bolii. La aceeași vechime a bolii, amiloidoza pancreatică se întâlnește mai frecvent în tipul 2 de diabet. În unele cazuri, insulele invadate de țesut amiloid abia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de polimerizare care ulterior se autoamplifică. Depozitele de amiloid se formează atât intra cât și extracelular. Amiloidoza insulelor pancreatice a fost întâlnită des la pacienții cu T2DM decedați după o evoluție îndelungată a bolii. La aceeași vechime a bolii, amiloidoza pancreatică se întâlnește mai frecvent în tipul 2 de diabet. În unele cazuri, insulele invadate de țesut amiloid abia mai pot fi identificate de restul țesutului pancreatic, întrucât reacția însoțitoare de fibroză cuprinde și țesutul acinar, explicând de ce în aceste cazuri
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
T2DM decedați după o evoluție îndelungată a bolii. La aceeași vechime a bolii, amiloidoza pancreatică se întâlnește mai frecvent în tipul 2 de diabet. În unele cazuri, insulele invadate de țesut amiloid abia mai pot fi identificate de restul țesutului pancreatic, întrucât reacția însoțitoare de fibroză cuprinde și țesutul acinar, explicând de ce în aceste cazuri dimensiunile pancreasului sunt reduse în mod substanțial, uneori ajungând la mai puțin de 1/3 din volumul pancreatic normal. În colecția noastră dispunem de numeroase cupe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
abia mai pot fi identificate de restul țesutului pancreatic, întrucât reacția însoțitoare de fibroză cuprinde și țesutul acinar, explicând de ce în aceste cazuri dimensiunile pancreasului sunt reduse în mod substanțial, uneori ajungând la mai puțin de 1/3 din volumul pancreatic normal. În colecția noastră dispunem de numeroase cupe histologice pe care se pot vedea depozite amiloidice masive (94). Creșterea amiloidului pancreatic înregistrată în T2DM se asociază cu o scădere a masei β-celulare și a insulinosecreției. De altfel, expresia mRNA și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
aceste cazuri dimensiunile pancreasului sunt reduse în mod substanțial, uneori ajungând la mai puțin de 1/3 din volumul pancreatic normal. În colecția noastră dispunem de numeroase cupe histologice pe care se pot vedea depozite amiloidice masive (94). Creșterea amiloidului pancreatic înregistrată în T2DM se asociază cu o scădere a masei β-celulare și a insulinosecreției. De altfel, expresia mRNA și secreția de IAPP și de insulină sunt strâns legate în multe condiții. Stimulii cosecreției insulinei și a IAPP sunt reprezentați de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
a insulinosecreției. De altfel, expresia mRNA și secreția de IAPP și de insulină sunt strâns legate în multe condiții. Stimulii cosecreției insulinei și a IAPP sunt reprezentați de glucoză, arginină și alte secretagoge. Amilina co-secretată cu insulina în celula β pancreatică participă la reglarea metabolismului energetic prin intermediul stimulării receptorilor ei specifici din creier (regiunea post trema). Pe această cale inhibă secreția de glucagon și glicogenogeneza hepatică. Întrucât amilina induce senzația de sațietate (prin mecanism central), ea scade aportul alimentar și inhibă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și pentru administrarea lui în stadiile precoce ale neuropatiei diabetice și posibil și în alte complicații cronice ale bolii (77). 3.9. Remodelarea și regenerarea celulelor β Se consideră că celulele β își au originea în celulele provenite din ducturile pancreatice, deși migrarea precoce a unor celule neurale către endoderm nu a fost complet exclusă. Pentru această din urmă posibilitate pledează similaritatea celulelor β cu neuronii (expresia unor molecule specific neuronale precum tirozin hidroxilaza or dopamin β-hidroxilaza care explică caracterul lor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
159), pacreatectomie parțială (19), perfuzia de glucoză (18), ori în insulele transplantate (147). Masa β-celulară este scăzută în T2DM datorită apoptozei β-celulare crescute, care depășește ritmul normal de replicare sau de neogeneză a acestor celule (Figura 19). Figura 19. Volumul pancreatic relativ înregistrat la diferite categorii de persoane, după date personale și unele date din literatură Substratul măririi masei β-celulare este reprezentat de creșterea numărului celulelor și a dimensiunilor lor. La rândul său, numărul celulelor β depinde de echilibrul dintre replicarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
timp de 1-6 zile, mimând hiperglicemia apărută în cursul diabetului zaharat la om (129). De remarcat este faptul că acest fenomen evoluează paralel cu creșterea adaptativă a sensibilității periferice la glucoză printr-un mecanism încă neelucidat (140). În celulele β pancreatice, genele care în mod obișnuit sunt bine exprimate (insulina, GLUT2 și PDX1 - „Pancreatic and Duodenal Homeobox”) sunt scăzute în diabetul zaharat de tip 2. În schimb, alte gene care sunt în mod normal parțial inhibate (lactat dehidrogenaza A, hexokinaza și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
129). De remarcat este faptul că acest fenomen evoluează paralel cu creșterea adaptativă a sensibilității periferice la glucoză printr-un mecanism încă neelucidat (140). În celulele β pancreatice, genele care în mod obișnuit sunt bine exprimate (insulina, GLUT2 și PDX1 - „Pancreatic and Duodenal Homeobox”) sunt scăzute în diabetul zaharat de tip 2. În schimb, alte gene care sunt în mod normal parțial inhibate (lactat dehidrogenaza A, hexokinaza și glucoză-6-fosfataza) au o expresie crescută (probabil în mod compensator). În acest proces sunt
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
un factor de transcripție denumit c-Myc (122). Acest factor de transcriere joacă un rol important în reglarea celulelor β putând contribui la apariția diabetului zaharat. Recent, a fost identificat în pancreas un factor de transcripție denumit netrin-1, implicat în morfogeneza pancreatică și în reglarea migrării celulelor ductale cu potențialitate de dezvoltare multiplă, prin efect chemochimic (43). Studiul insulelor Langerhans în tipul 2 de diabet s-a soldat cu rezultate variabile, mergând de la o creștere (hipertrofie) a masei β-celulare, până la o scădere
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
tisulară ca răspuns la injurii citotoxice (ca cele din T1DM) sau degenerative (ca cele întâlnite în T2DM). Blocarea sau depleția clusterinei (prin neutralizarea RNAm specific) induce apoptoza celulei. Kim și col (106) au demonstrat că up-reglarea clusterinei în celulele ? pancreatice poate induce proliferarea β-celulară și restabilirea numărului lor după o injurie. Din acest punct de vedere, clusterina poate fi privită ca un factor de creștere, stimulând proliferarea celulelor insulare, pe cale paracrină. Imageria în rezonanță magnetică, precum și tehnicile de imagerie nucleară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]