6,925 matches
-
β pancreatice la hiperglicemie cronică (74). În activitatea HSL intervin mai mulți factori reglatori, mai importanți fiind: insulina, perilipina, lipotransina și ALBP. Activarea HSL poate fi anulată de către insulină, via fosfodiesteraza 3B (PDE 3B) ce hidrolizează AMPc și nu prin activarea unei fosfataze (19, 35). Activarea PDE 3B implică receptorul insulinic, ISI 1, fosfatidil inozitol 3 kinaza (PI3K) și probabil PKB (72, 91). Lipoliza poate fi suprimată și prin liganzi ai unor receptori care mediază scăderea activității adenilat ciclazei, prin interacțiune
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
74). În activitatea HSL intervin mai mulți factori reglatori, mai importanți fiind: insulina, perilipina, lipotransina și ALBP. Activarea HSL poate fi anulată de către insulină, via fosfodiesteraza 3B (PDE 3B) ce hidrolizează AMPc și nu prin activarea unei fosfataze (19, 35). Activarea PDE 3B implică receptorul insulinic, ISI 1, fosfatidil inozitol 3 kinaza (PI3K) și probabil PKB (72, 91). Lipoliza poate fi suprimată și prin liganzi ai unor receptori care mediază scăderea activității adenilat ciclazei, prin interacțiune cu Gi (proteina G inhibitorie
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și probabil PKB (72, 91). Lipoliza poate fi suprimată și prin liganzi ai unor receptori care mediază scăderea activității adenilat ciclazei, prin interacțiune cu Gi (proteina G inhibitorie). Adenozina, prin intermediul receptorilor A1, prostaglandinele și acidul nicotinic, via proteina Gi, împiedică activarea HSL, suprimând lipoliza. Perilipina acționează ca o moleculă-barieră, împiedicând accesul HSL la miezul triacilglicerolic al granulelor lipidice intra-adipocitare (vezi perilipina). Lipotransina, o nouă proteină adipocitară, se pare că ancorează HSL la suprafața granulelor lipidice în adipocitele stimulate lipolitic (89). ALBP
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
53)], eliberează colesterol folosit ca precursor al hormonilor steroizi; (3) existența unei legături strânse între expresia perilipinelor și hidroliza lipidelor neutre intracelulare sub acțiunea HSL și a altor hidrolaze sugerată de faptul că perillipinele sunt fosforilate de către PKA concomitent cu activarea lipolizei (29). Au fost identificate trei izoforme ale perilipinelor, notate A, B și C (30, 56). Perilipina A, având o greutate moleculară de 57 kDa și șase locusuri de fosforilare PKA dependente, este cea mai abundentă izoformă, atât la nivel
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
cunoscute, cum sunt de exemplu, proteina de diferențiere adipocitară (adipocyte - diferentiation - related - protein, ADRP) (8), TIP47 (56) și S3-12 (78). Funcția acestor proteine în metabolismul lipidic nu este cunoscută. Funcția metabolică a perilipinelor se realizează prin fosforilare. Hormonii lipolitici induc activarea PKA, fosforilarea PKA dependentă a perilipinelor și stimularea lipolizei în decurs de câteva minute. Mecanismul prin care fosforilarea perilipinei contribuie la declanșarea lipolizei este incert. Studii folosind metode colorare prin imunofluorescență a perilipinei au arătat că activarea PKA induce formarea
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
Hormonii lipolitici induc activarea PKA, fosforilarea PKA dependentă a perilipinelor și stimularea lipolizei în decurs de câteva minute. Mecanismul prin care fosforilarea perilipinei contribuie la declanșarea lipolizei este incert. Studii folosind metode colorare prin imunofluorescență a perilipinei au arătat că activarea PKA induce formarea unui număr mare de microparticule lipidice învelite în perilipină care înconjoară granulele lipidice inițiale; se produce o creștere a suprafeței totale a particulelor lipidice în condițiile unei mase perilipinice constante ceea ce determină o scădere a densității învelișului
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
liberi plasmatici prin β-oxidare furnizează energia necesară activității musculare. Degradarea proteinelor miocitare este un proces ce se desfășoară după epuizarea depozitelor de glicogen. Aminoacizii rezultați sunt substrat al neoglucogenezei hepatice. 5.2.3. La nivel adipocitar: Lipoliza este intensificată secundar activării triglicerid-lipazei (indusă de hormonii de contrareglare) și deficitului de substrat lipogenic (cantități minime de α glicerol-fosfat datorită nivelului plasmatic scăzut de glucoză). Acizii grași eliberați sunt preluați de alte țesuturi și utilizați ca sursă de energie. Preluarea redusă de acizi
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
inteligent și rapid, mai cuprinzător decât cel anterior și care va intensifică protecția tuturor aliaților din cadrul NATO, furnizând oportunități pentru o colaborare internațională avansată 334. În ceea ce privește Polonia, aceasta a semnat cu SUA acordul SOFA (Status of Force Agreement), ce permite activarea unei baterii de rachete de interceptare "Patriot Advanced Capability-3"335. Începând cu 2014, Polonia ar trebui să primească 30 baterii SM-3336. De asemenea, în Cehia ar urma să fie instalat Centrul de comandă, tot în 2014. După o analiză realizată
Argumentul nuclear în politica externă a statelor by Rodica Dinulescu [Corola-publishinghouse/Science/890_a_2398]
-
la o distanță de 6.700 de kilometri, până pe coastele arhipelagului Hawaii și ale peninsulei Alaska, a determinat anunțarea, în fața unei comisii parlamentare pentru securitate națională, de către ministrul japonez al Apărării, Fukushiro Nukaga, a accelerării de către Japonia a procesului de activare a scutului antirachetă realizat împreună cu Statele Unite. În aceeași perioadă, Statele Unite au propus Japoniei livrarea a 80 de rachete antirachetă de tip Patriot, preconizându-se ca ministerul japonez al Apărării să producă sub licență, până la sfârșitul acestui deceniu, rachete sol-aer Patriot
Argumentul nuclear în politica externă a statelor by Rodica Dinulescu [Corola-publishinghouse/Science/890_a_2398]
-
cronice specifice DZ. Mecanismul precis prin care hiperglicemia cronică conduce la aceste tulburări metabolice cu răsunet în primul rând vascular nu este cunoscut. Tulburările metabolice consecutive hiperglicemiei cronice cel mai frecvent implicate în patogenia complicațiilor cronice ale DZ sunt: (1) activarea căii poliol, ceea ce determină în primul rând acumularea în celule de sorbitol și fructoză; (2) glicozilarea proteinelor cu formarea și acumularea produșilor finali de glicozilare avansată (AGEs); (3) amplificarea agresiunii tisulare oxidative prin producție excesivă de radicali liberi și/sau
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de glicozilare avansată (AGEs); (3) amplificarea agresiunii tisulare oxidative prin producție excesivă de radicali liberi și/sau scăderea capacității antioxidante. În ultimii ani se discută intens referitor la semnificația alterării metabolismului sistemului proteinkinazelor și citokinelor/factorilor de creștere. 1.1. Activarea căii poliol În mod obișnuit, aproape toată glucoza intracelulară, convertită în glucozo 6 fosfat de către hexokinază, este utilizată în cadrul căii glicolitice. Numai un mic procent din glucoză (circa 5%) este transformată în sorbitol și fructoză, în cadrul căii poliol (Fig.1
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mitogen activate, MAPK), având drept rezultat stimularea transcripțională a unor gene specifice și acumularea intracelulară a unor compuși osmotic activi (sorbitol, taurină, betaină, GABA); atingerea stării de echilibru osmotic între mediul intra și extracelular declanșează inhibarea genelor osmoreglatoare și/sau activarea posttranslațională a efluxului de substanțe osmotic active acumulate, prin intermediul unor canale anionice osmolare volum sensibile (VSOAC) (2, 14). În condiții de hiperglicemie cronică izotonă, reglarea AR se realizează prin două mecanisme: (a) în țesuturile care conțin în mod normal cantități
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mediat de Na K ATP ază. Din cauza analogiei structurale cu glucoza, în celulele renale și nervoase, competiția de transport între cele două molecule duce la depleția celulară de mioinozitol. O altă cauză principală de scădere a mioinozitolului i.c. este activarea căii poliol. Depleția celulară de mioinozitol determină alterarea sintezei și turnover-ului polifosfoinozitidelor membranare (14). Ca urmare, scade concentrația inozitoltrifosfatului (IP3) și a diacilglicerolilor (DAG) și astfel se alterează transmiterea mesajelor i.c. mediate prin SMS de ordinul II și activitatea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
celulară de mioinozitol determină alterarea sintezei și turnover-ului polifosfoinozitidelor membranare (14). Ca urmare, scade concentrația inozitoltrifosfatului (IP3) și a diacilglicerolilor (DAG) și astfel se alterează transmiterea mesajelor i.c. mediate prin SMS de ordinul II și activitatea proteinkinazei C (PKC). Activarea prin fosforilare PKC dependentă a Na K ATP azei este deficitară, ceea ce accentuează și cronicizează depleția mioinozitolului (14). În plus, consecutiv interferării cu căile de semnalizare i.c. și cu metabolismul acizilor grași, depleția de mioinozitol poate altera activitatea NO
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
conferă taurinei o serie de roluri: previne cataractogeneza; efect antiaritmic, inotrop pozitiv și stabilizator de membrană la nivel cardiac; osmoreglator, neuromodulator și inhibitor al neurotransmisiei la nivel sistemului nervos central; ameliorarea scăderii vitezei de conducere nervoase la nivelul nervilor periferici. Activarea căii poliol și acumularea intracelulară a sorbitolului are consecințe și asupra echilibrului redox celular, în sensul modificării homeostaziei nicotinamid dinucleotidelor (NAD) (14, 22). Oxidarea în exces a NADPH la NADP și reducerea în exces a NAD la NADH determină creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
efectelor adverse (stres osmotic) față de cele benefice (ameliorarea statusului redox) induse de tratamentul cu SDI. Fructoza, ca și derivații săi fosforilați, au atât proprietăți antioxidante cât și prooxidante (14). Tratamentul cu inhibitori de aldozoreductază (ARI) inhibă acumularea fructozei indusă de activarea căii poliol în diabet și favorizează mai degrabă efectele antioxidante ale fructozei probabil prin refacerea glutationului redus și a superoxid dismutazei (14). Este cunoscut faptul că sinteza monoxidului de azot (NO) este catalizată enzimatic de NO sintetază (NOS), o enzimă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
NO) este catalizată enzimatic de NO sintetază (NOS), o enzimă NADPH dependentă, iar formele constitutive ale acesteia (cNOS), exprimate la nivel endotelial (eNOS) și neuronal (nNOS), sunt reglate posttranslațional prin sistemul proteinkinazelor, în special complexul calciu-calmodulină și PKC (14). Deoarece activarea căii poliol în condiții de hiperglicemie cronică determină atât alterarea sistemului redox NAD/NADP cât și a metabolismului calciului și a proteinkinazelor (inclusiv PKC) se poate specula că sorbitolul interferă acțiunea și metabolismul NO la diabetici. Funcția de relaxare endotelio-dependentă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ipoteza vasculară și cea metabolică implicate în patogenia neuropatiei diabetice (3, 14). De asemenea, utilizarea NADPH de către AR determină și creșterea concentrației radicalului superoxid, care este un chelator recunoscut al NO (14). Astfel, scăderea producției de NO în diabet, secundară activării căii poliol contribuie la scăderea vitezei de conducere nervoase prin diminuarea fluxului sanguin la nivelul vasa nervosum consecutiv creșterii tonusului simpatic vascular și alterării sintezei locale endoteliale și la nivel de mușchi neted vascular. Alterarea metabolismului eicosanoizilor este și ea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mezangiale, mecrogliile și astrocitul. Receptorii din a doua categorie aparțin superfamiliei IG și au acțiuni de „scavanger” și semnalizare intercelulară. Cel mai bine studiat a fost cel localizat endotelial. Acțiunea sa se exercită prin generare de specii reactive de oxigen, activarea unui factor nuclear de transcripție specific (NFkβ) și activarea sistemului de semnalizare intracelulară p21ras/MAPK. Efectele stimulării constau în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa, IL 6 și TNF alfa), procoagulantă (eliberare de trombomodulină) și vasoconstrictoare (eliberare
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
aparțin superfamiliei IG și au acțiuni de „scavanger” și semnalizare intercelulară. Cel mai bine studiat a fost cel localizat endotelial. Acțiunea sa se exercită prin generare de specii reactive de oxigen, activarea unui factor nuclear de transcripție specific (NFkβ) și activarea sistemului de semnalizare intracelulară p21ras/MAPK. Efectele stimulării constau în amplificarea stresului oxidativ, acțiune proinflamatoare (eliberare de IL 1alfa, IL 6 și TNF alfa), procoagulantă (eliberare de trombomodulină) și vasoconstrictoare (eliberare de endotelină) precum și eliberare de molecule de adeziune (VCAM
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
superoxid dismutaza sau glutation peroxidaza, sau scăderea aportului de antioxidanți din dietă) fie prin creșterea radicalilor liberi (de exemplu expunerea la oxigen în concentrație mare sau supra-stimularea unor procese fiziologice care conduc la formarea de radicali liberi, cum ar fi activarea fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
proteinkinaze A - PKA), Akt (denumite și proteinkinaze B - PKB) și proteinkinaze calciu-fosfolipid dependente (denumite și proteinkinaze C - PKC). Cel mai bine studiat efect al hiperglicemiei cronice asupra căilor de transmitere intracelulară a diverselor semnale la nivel vascular este reprezentat de activarea PKC- diacil glicerol (DAG) dependentă, care s-a dovedit a se corela cu majoritatea modificărilor patologice observate la nivel retinian, neuronal, renal și cardiovascular (14). Activarea indusă de glucoză a PKC are mai multe efecte, toate fiind prezente și în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
asupra căilor de transmitere intracelulară a diverselor semnale la nivel vascular este reprezentat de activarea PKC- diacil glicerol (DAG) dependentă, care s-a dovedit a se corela cu majoritatea modificărilor patologice observate la nivel retinian, neuronal, renal și cardiovascular (14). Activarea indusă de glucoză a PKC are mai multe efecte, toate fiind prezente și în diabetul zaharat (14): crește sinteza componentelor matriceale și a citokinelor; crește contractilitatea, permeabilitatea și proliferarea vasculară; inhibă activitatea fosfolipazei A2 citosolice (cPLA2); inhibă Na K ATP
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diabetul zaharat (14): crește sinteza componentelor matriceale și a citokinelor; crește contractilitatea, permeabilitatea și proliferarea vasculară; inhibă activitatea fosfolipazei A2 citosolice (cPLA2); inhibă Na K ATP aza. Toate aceste constatări, dovedite atât in vivo cât și in vitro, atestă rolul activării PKC în medierea efectelor induse de hiperglicemia cronică la nivel vascular. Mai mult, se pare că activarea PKC este implicată și în fenomenul de insulinorezistență, sugerând o eventuală implicare a PKC în creșterea riscului cardiovascular la pacienții cu insulinorezistență. Stuctura
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
activitatea fosfolipazei A2 citosolice (cPLA2); inhibă Na K ATP aza. Toate aceste constatări, dovedite atât in vivo cât și in vitro, atestă rolul activării PKC în medierea efectelor induse de hiperglicemia cronică la nivel vascular. Mai mult, se pare că activarea PKC este implicată și în fenomenul de insulinorezistență, sugerând o eventuală implicare a PKC în creșterea riscului cardiovascular la pacienții cu insulinorezistență. Stuctura primară a PKC este reprezentată de un singur lanț polipeptidic care este divizat în 4 regiuni constante
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]