4,935 matches
-
tehnicile de imagerie nucleară, au făcut posibilă obținerea unor rezoluții spațiale și funcționale înalte. Pot fi puși în evidență astfel unii liganzi marcați pentru identificarea unor molecule specifice: receptori, antigene și chiar proteinele exprimate intracelular (208). Pentru identificarea celulelor β pancreatice, de exemplu, au fost dezvoltați anticorpi monoclonali IC2 marcați cu un chelator radioizotopic pentru imagerie nucleară. Administrarea i.v. a acestor anticorpi conduce la acumularea lor specifică în celulele β, permițând o evaluare indirectă a masei acestora. O altă metodă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
evaluare indirectă a masei acestora. O altă metodă de vizualizare a masei β-celulare este cea folosind D-manoheptuloza sau D-glucoza marcate radioactiv, care se concentrează preferențial în celulele insulino-secretoare ale pancreasului endocrin. Se ține cont de faptul că celulele endocrine pancreatice pot explica până la 40% din radioactivitatea pancreatică, deși cantitativ, țesutul endocrin nu depășește 1% din masa pancreatică totală (136). Dificultățile de evaluare anatomică a aparatului insulinosecretor a condus la imaginarea unor metode indirecte bazate pe studiul concentrației plasmatice a insulinei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
metodă de vizualizare a masei β-celulare este cea folosind D-manoheptuloza sau D-glucoza marcate radioactiv, care se concentrează preferențial în celulele insulino-secretoare ale pancreasului endocrin. Se ține cont de faptul că celulele endocrine pancreatice pot explica până la 40% din radioactivitatea pancreatică, deși cantitativ, țesutul endocrin nu depășește 1% din masa pancreatică totală (136). Dificultățile de evaluare anatomică a aparatului insulinosecretor a condus la imaginarea unor metode indirecte bazate pe studiul concentrației plasmatice a insulinei raportate la nivelul glucozei sanguine determinată în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sau D-glucoza marcate radioactiv, care se concentrează preferențial în celulele insulino-secretoare ale pancreasului endocrin. Se ține cont de faptul că celulele endocrine pancreatice pot explica până la 40% din radioactivitatea pancreatică, deși cantitativ, țesutul endocrin nu depășește 1% din masa pancreatică totală (136). Dificultățile de evaluare anatomică a aparatului insulinosecretor a condus la imaginarea unor metode indirecte bazate pe studiul concentrației plasmatice a insulinei raportate la nivelul glucozei sanguine determinată în același timp, atât în condiții bazale cât și după stimulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
stimulare (5, 108). Din păcate metodele propuse presupun uneori modele și formule matematice complexe, utile în scop de cercetare, dar inoperante în practica clinică curentă. 4. Elemente de patologie a celulei β 4.1. Modalități de distrucție a celulelor β pancreatice Distrucția celulelor β pancreatice, ca și a altor celule eucariote, poate îmbrăca două căi: necroza celulară sau apoptoza celulară. (a) Necroza celulară apare accidental, ca urmare a afectării acute a mecanismelor homeostatice celulare. Ea are la bază un proces patologic
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
păcate metodele propuse presupun uneori modele și formule matematice complexe, utile în scop de cercetare, dar inoperante în practica clinică curentă. 4. Elemente de patologie a celulei β 4.1. Modalități de distrucție a celulelor β pancreatice Distrucția celulelor β pancreatice, ca și a altor celule eucariote, poate îmbrăca două căi: necroza celulară sau apoptoza celulară. (a) Necroza celulară apare accidental, ca urmare a afectării acute a mecanismelor homeostatice celulare. Ea are la bază un proces patologic caracterizat prin tumefierea celulară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
are semnificație patogenă (dacă ei intervin activ în atacul asupra celulelor β) sau dacă ei nu reprezintă decât markerii agresiunii anti-β-celulare, pe care nu ei au declanșat-o (13, 158). Celulele sistemului imun implicate în distrucția autoimună a celulelor β pancreatice includ: macrofagele și limfocitele T - CD4+ și CD8+. Clonele de limfocite T autoreactive declanșează în celulele β un semnal care conduce la exprimarea pe suprafața acestora a moleculelor de MCP-1 („Monocyte Chemoattractant Protein-1”). Această proteină chemoatractantă exercită o atracție atât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
procent important de șoareci NOD, care nu vor face niciodată diabet în cursul vieții. În schimb, prezența lor este aproape constantă la șoarecii care devin diabetici. Mecanismul de atac folosit de macrofage și limfocitele T, prezente în vecinătatea celulelor β pancreatice, este eliberarea citokinelor proinflamatorii Il 1β, Il 12, Il 18, IFN și TNF? (116, 153). Aceste citokine induc pe suprafața celulelor β a moleculelor de atracție (MPC1) care vor atrage în zonă monocitele și limfocitele ce se regăsesc în infiltratul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se regăsesc în infiltratul limfocitar insular (Fig.20). Unul din mecanismele citotoxice induse de limfocitele T este mecanismul mediat de receptori, în care moleculele ligandului Fas (FasL) de pe limfocitul T se leagă de molecule Fas (CD95) aflate pe celulele β pancreatice. Legarea (activarea) receptorului Fas de către ligandul Fas poate declanșa procesul apoptotic. Mai este descrisă, pe lângă calea apoptotică legată de ligandul FasL, o alta legată de TNF? (TRAIL - „TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand”). Acest ligand este o proteină transmembranară de 40 kDa
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteină transmembranară de 40 kDa, înrudită structural atât cu ligandul Fas cât și cu TNF?. El induce apoptoza prin segmentul său intracelular. TRAIL acționează prin receptori specifici, declanșând apoptoza pe calea dependentă de caspaze. Ea funcționează și în celulele β pancreatice umane, fiind prezente în forma inactivă (Fig 21). S-a constatat că atacul unei citokine asupra unei gene țintă, aflate în nucleul celulei β, implică fie activarea factorului nuclear NFkB (Il 1β și TNF?) sau a MAPK (pentru IFN) (57
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
modele animale de diabet, unde ele au putut fi urmărite în dinamica lor. Se presupune că atacul autoimun anti-β-celular la om ar putea lua una din căile identificate la animal (70). Figura 22. Căile apoptotice posibile operante în celula β pancreatică În fapt, ambele mecanisme de distrucție β-celulară (necroza și apoptoza) pot fi implicate în distrucția celulelor β caracteristică T1DM. Pornind de aici s-au imaginat diferite strategii terapeutice pentru inducerea toleranței față de antigenele β-celulare la persoanele aflate în stadiul de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
La om, unde apoptoza completă poate dura câteva luni până la câțiva ani, această urmărire este mult mai dificilă (161). În unele modele animale de T1DM, celulele Schwann ce însoțesc nervii periinsulari sunt distruse (probabil tot autoimun) înaintea distrugerii celulelor β pancreatice. Se admite că distrucția β-celulară mediată imun se desfășoară sub comanda macrofagelor și a limfocitelor T. Macrofagele pot induce apoptoza celulelor țintă pe calea sintezei citokinelor proinflamatorii precum Il1 și TNF?, precum și a oxidului nitric și a altor radicali liberi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
în necroza și apoptoza β-celulară; (6) rolul mitocondriei și al familiei Bcl2 în moartea β-celulară; (7) diferențele în moartea β-celulară indusă de citokine la om față de animal; (8) extinderea studiului proteomic pentru a identifica „modulurile” apoptotice apărute în celula β pancreatică umană. După cum se observă, necunoscutele sunt încă numeroase. Trebuie menționat că termenul de apoptoză nu trebuie interpretat în mod automat ca exprimând un proces patologic. Apoptoza unor celule (construite incorect sau nu la timp) are loc în vederea înlăturării din sistem
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
O mențiune în plus merită intervenția stresului oxidativ în inducerea sau întreținerea procesului autoimun anti-β-celular. Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) și a monoxidului de azot (NO●) contribuie la inducerea sau la accentuarea reacției inflamatorii insulare implicate în distrucția β pancreatică, cel puțin în unele modele animale. Speciile reactive de oxigen sunt produse continuu în lanțul respirator mitocondrial. Unele mecanisme antioxidante au rol protector: SOD (Superoxid Dismutaza) împotriva radicalului superoxid (O2●-), catalaza împotriva peroxidului de hidrogen (H2O2) și glutation peroxidaza împotriva
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
face glutationul. Sinteza metalotioneinelor (existente în 4 izoforme, în funcție de specie și de seturi celulare) este stimulată de prezența zincului (155, 156). Recent, Tabatabaie și col. (196) au demonstrat printr-o tehnică ultrasensibilă că generarea de radicali liberi în celula β pancreatică este mediată citokinic via calea ciclooxigenazei 2. Inhibiția ciclooxigenazei 2 și a factorului de transcripție NF-kB scade semnificativ producția de radicali liberi și intensitatea reacției distructive β-celulare. În plus, se știe că citokinele proinflamatorii (TNF?, Il 1β și INF ) își
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sensul că arderea sa completă produce două molecule rapid reutilizabile: CO2 și H2O. Aflându-se în centrul metabolismului energetic al organismului (atât calitativ cât și cantitativ) este de așteptat ca nivelul său plasmatic să fie bine reglat. Deși celula β pancreatică reprezintă factorul fundamental în reglarea metabolismului energetic în general și a celui glucidic în special, alți factori hormonali, nervoși sau mecanisme fizicochimice, contribuie la ajustarea continuă a nivelului glucozei plasmatice. Glucoza plasmatică nu trebuie să crească decât accidental peste anumite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
special după administrarea insulinei pe o perioadă scurtă de timp. Evident, nu este corectat defectul insulinosecretor inițial (genetic determinat), în special cel privind „faza precoce” a răspunsului. Efectul „toxic” al glucozei asupra celulei β a fost demonstrat și pe insulele pancreatice izolate în vederea transplantului (56). Incubarea lor în mediu conținând 11 mmol/l și 28 mmol/l glucoză a demonstrat că eliberarea de insulină a fost mai mică decât cea a insulelor cultivate la o concentrație de glucoză de 5 mmol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
față de creșterea glucozei, acțiunea stimulilor neglucozici fiind păstrată. Un efect de „desensibilizare” a celulelor β a fost avansat ca ipoteză pentru scăderea, după 16-20 ore de perfuzie continuă cu glucoză (11 mmol/l, adică 280 mg/dl), a celulelor β pancreatice izolate. Acest efect nu pare a se datora alterării metabolismului glucozei în celula β. El apare însă atunci când creșterile glicemice sunt cronice. Robertson și col. (172) au propus ca termenul de glucotoxicitate să fie rezervat alterărilor ireversibile în funcția β-celulară
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
procesul exocitozei. Pentru explicarea celor două procese s-au efectuat o serie de studii experimentale la animal, pe insule izolate sau pe celule β izolate, cel mai ades de la rozătoare. Extrapolarea acestor date la om este hazardată, întrucât celula β pancreatică umană diferă în multe privințe față de celula β a diferitelor animale. Prima implicată în explicarea „glucotoxicității și „desensibilizării” celulei β a fost glucokinaza, care prezintă un paralelism funcțional (curbă doză/răspuns) cu capacitatea insulinosecretorie. În plus, defectul genetic al glucokinazei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
insulinosecreția mediată de glucoză. La șobolanii ZDF („Zucker Diabetic Fatty”) disfuncția insulinosecretorie care explică tulburarea de glicoreglare (diabetul zaharat) se însoțește de creșterea de 50 de ori a cantității trigliceridelor intra-β-celulare realizând o adevărată „sufocare lipidică”. Studii pe celule β pancreatice cultivate în mediu conținând AGL în concentrație de 1 mmol/l sau 2 mmol/l (în raport oleat/palmitat de 2:1) a condus la câteva constatări importante. Față de lotul de control, conținutul în trigliceride al insulelor pancreatice crește semnificativ
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celule β pancreatice cultivate în mediu conținând AGL în concentrație de 1 mmol/l sau 2 mmol/l (în raport oleat/palmitat de 2:1) a condus la câteva constatări importante. Față de lotul de control, conținutul în trigliceride al insulelor pancreatice crește semnificativ, paralel cu scăderea oxidării glucozei. Aceasta activează căile apoptotice mediate de caspaze (131, 144, 213), legate de calea ceramidei și reglată posibil de Bcl-2 (131). Expunerea celulei β la concentrații crescute de AGL poate influența expresia genelor implicate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celulare. Ceramida ar declanșa căile apoptotice, mediate de tulburări mitocondriale. Dimpotrivă, acidul palmitoleic (mononesaturat) promovează proliferarea β-celulară, contracarând efectul negativ al acidului palmitic asupra celulelor β (55). S-a sugerat existența unui gradient de stimulare de către AGL asupra celulelor β pancreatice, în funcție de lungimea și gradul de saturare al acizilor grași: stearat > palmitat > oleat > linoleat > linolenat > octanoat (191). Expunerea cronică a celulelor β la o stimulare cu acizi grași saturați afectează secreția de insulină mediată de glucoză (48, 59, 157). Deși experimentele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
În mod obișnuit acestea nu dezvoltă depozite amiloide. La șoarecii transgenici însă, la care s-a exprimat peptidul amiloidic insular uman (hIAPP), amiloidaza insulară poate fi indusă de o alimentație hiperlipidică (88). Răspunsul insulinosecretor al acestor animale scade. Celula β pancreatică se dovedește a fi un sensibil receptor al multor stimuli metabolici (pe lângă cei hormonali și nervoși), prin intermediul cărora (via secreția de insulină) se realizează ajustările metabolice reclamate de nevoia menținerii homeostaziei energetice a organismului. Această funcție esențială a organismului uman
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
multor stimuli metabolici (pe lângă cei hormonali și nervoși), prin intermediul cărora (via secreția de insulină) se realizează ajustările metabolice reclamate de nevoia menținerii homeostaziei energetice a organismului. Această funcție esențială a organismului uman este în final dependentă de „suprema” celulă β pancreatică, cea mai importantă celulă implicată în diabetogeneză și una dintre cele mai rafinate celule ale corpului uman. În mecanismul diabetogen al AGL trebuie avut în vedere și polul periferic de acțiune al acestora. Faptul că scăderea medicamentoasă a AGL plasmatici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
funcțional al acestor receptori, la nivelul celulelor β, a fost studiat prin înregistrarea efectului troglitazonei (un cunoscut agonist al PPAR) asupra secreției de insulină. La șoarecii ZDF (Zucker) obezi, o influență asupra insulinosecreției s-a observat numai dacă celulele β pancreatice erau suprasaturate lipidic. Totuși, la om, activarea receptorilor PPAR nu s-a dovedit a influența secreția de insulină (apreciată pe celule în cultură). Un rol important în homeostazia lipidică β-celulară s-au dovedit a avea și receptorii nucleari PPAR?, care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]