6,925 matches
-
θ și μ, calciu independente dar fosfolipid dependente și grupul C - atipic, aPKC - care cuprinde izoformele ι, λ și ζ, calciu - fosfolipid independente. Toate izoformele necesită prezența fosfatidil serinei pentru a-și exercita activitatea catalitică. Creșterea DAG total intracelular și activarea subsecventă a PKC a fost demonstrată în anumite în condiții de hiperglicemie cronir cronice ale DZ (retină, aortă, cord, glomeruli renali, ficat, mușchi striat scheletic) atât la animale cât și la om, pe celule cultivate în medii cu concentrații mari
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
cronir cronice ale DZ (retină, aortă, cord, glomeruli renali, ficat, mușchi striat scheletic) atât la animale cât și la om, pe celule cultivate în medii cu concentrații mari de glucoză (5,5-22 mM). Este dovedit de asemenea faptul că această activare este susținută în timp (este cronică). Hiperglicemia cronică induce creșterea nivelelor intracelulare de DAG prin patru mecanisme: (1) clasic, prin hidroliza fosfatidil inozitolilor membranari sub acțiunea fosfolipazei C; (2) prin hidroliza fosfatidil colinei la acid fosfatidic sub acțiunea fosfolipazei D
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
acid palmitic și oleic iar cel provenit din hidroliza mediată de fosfolipaza D a fosfatidil colinei conține în special arahidonat (25). Se pare că arahidonat-DAG este un activator mai potent al PKC decât palmitoil-DAG (13). Studii recente (25) discută și activarea PKC DAG mediată de către acizii grași liberi: se pare că aceasta este condiționată de lungimea catenei și de tipul de izomerie geometrică (formele cis ale acizilor grași liberi nesaturați acționează ca molecule enhancer (25)). În condiții de hiperglicemie cronică sunt
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
că aceasta este condiționată de lungimea catenei și de tipul de izomerie geometrică (formele cis ale acizilor grași liberi nesaturați acționează ca molecule enhancer (25)). În condiții de hiperglicemie cronică sunt activate în special anumite izoforme de PKC. Mecanismul de activare izoform-specific presupune activarea prin cofactor sau reglarea prin fosforilare sau proteină țintă (14). Totuși, izoforma activată preferențial în diabetul zaharat este PKCβ. Mecanismele probabile ar fi trei: sensibilitatea mai mare la DAG a izoformei β față de α, în special în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
condiționată de lungimea catenei și de tipul de izomerie geometrică (formele cis ale acizilor grași liberi nesaturați acționează ca molecule enhancer (25)). În condiții de hiperglicemie cronică sunt activate în special anumite izoforme de PKC. Mecanismul de activare izoform-specific presupune activarea prin cofactor sau reglarea prin fosforilare sau proteină țintă (14). Totuși, izoforma activată preferențial în diabetul zaharat este PKCβ. Mecanismele probabile ar fi trei: sensibilitatea mai mare la DAG a izoformei β față de α, în special în prezența unor concentrații
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sa a fost confirmată atât pe studii in vitro cât și pe studii in vivo. Actualmente, se consideră că PKC este un element central în apariția și progresia complicațiilor cronice vasculare diabetice. În Fig.3 sunt redate principalele consecințe ale activării PKC DAG dependente în condiții de hiperglicemie cronică. De mare interes este și implicarea PKC în secreția și acțiunea insulinei (25). În ceea ce privește secreția de insulină, se pot afirma următoarele: - este cunoscut faptul că faza precoce a secreției insulinice este mediată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și γ) fosforilează glicogensintetaz-kinaza 3β care este cel mai potent reglator al glicogensintetazei. Rezultatul este scăderea sintezei de glicogen. De asemenea, este reevaluată și implicarea PKC în producerea insulinorezistenței (14, 22, 25). La nivel hepatic, mușchi scheletic și țesut adipos activarea PKC este principala verigă biochimică de legătură între tulburările metabolismului lipidic, aportul excesiv de lipide sau fructoză și insulinorezistență. S-a dovedit că la pacienții obezi și obezi diabetici tip 2 există o relație strânsă între conținutul tisular de trigliceride și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
pacienții obezi și obezi diabetici tip 2 există o relație strânsă între conținutul tisular de trigliceride și sensibilitatea la insulină. Dacă se consideră că DAG este un intermediar în sinteza trigliceridelor se poate specula că concentrațiile mari ale DAG secundare activării PKC ar fi veriga biochimică de bază care ar explica ipoteza conform căreia acumularea de lipide și metaboliți lipidici alterează activitatea PKC (în special izoformele θ și ε). Există studii care atestă că insulinorezistența indusă de TNFα pare a fi
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
insulinorezistența indusă de TNFα pare a fi mediată de anumite izoforme de PKC (ε, posibil β și ζ). De asemenea, insulinorezistența indusă de acumularea de acizi grași liberi este secundară reducerii activității insulin mediate a fosfoinozitol 3 kinazei determinată de activarea selectivă a PKC θ. Implicarea PKC în insulinorezistență (mai ales la nivel de țesut adipos și muscular) este atestată și de o serie de studii farmacologice cu inhibitori nespecifici de PKC (compuși stauroporin like). Există o serie de studii care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ales la nivel de țesut adipos și muscular) este atestată și de o serie de studii farmacologice cu inhibitori nespecifici de PKC (compuși stauroporin like). Există o serie de studii care atestă că antioxidanți cum sunt vitamina E pot inhiba activarea PKC DAG dependentă în culturi de celule endoteliale expuse la concentrații mari de glucoză (14). Se pare că efectul este indirect, prin scăderea nivelelor DAG, deoarece adausul de vitamină E la izoformele α sau β ale PKC in vitro nu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
expuse la concentrații mari de glucoză (14). Se pare că efectul este indirect, prin scăderea nivelelor DAG, deoarece adausul de vitamină E la izoformele α sau β ale PKC in vitro nu a avut efect inhibitor (14). Este posibil ca activarea PKC DAG dependentă să fie determinată și de acumularea excesivă de oxidanți: există studii care atestă că anumiți oxidanți, cum este apa oxigenată, pot activa PKC atât direct cât și prin creșterea producției de DAG (14). În acest context se
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
14, 22, 26). Sistemul GH/IGF (hormon de creștere/factori de creștere insulin-like) cuprinde mai multe peptide dispuse în circulație, spațiul extracelular și în majoritatea țesuturilor. Efectul endocrin clasic al GH secretat de hipofiza anterioară este inducția sintezei IGFI prin activarea receptorilor specifici (GHRs). Prin clivarea post-translațională a componentei extracelulare a GHRs se formează proteina de legare a GH (BPGH) care transportă în circulație GH. Efectele IGFI și IGFII sunt mediate de asemenea prin receptori specifici ((IGF-IR și IGF-IIR). IGF-IR este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
reducerea numărului de pericite și îngroșarea membranei bazale cu reducerea contactului dintre procesele podocitare și celulele endoteliale și diminuarea influenței inhibitorii a TGF-β asupra endoteliului (14). În fazele tardive ale retinopatiei diabetice proliferative, concentrația vitreală a TGF-β crește probabil prin activarea precursorilor sub acțiunea α2 antiplasminei care pătrunde local prin distrucția barierei retină-sânge (8). La nivel renal, majoritea studiilor in vivo (8) dovedesc creșterea expresiei ARNm specific izoformei TGF-β1 la nivel glomerular și al tubului proximal, atât în condițiile diabetului recent
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
tirozin kinazică (8). VEGF este produs probabil în primul rând de celulele epiteliale retiniene, iar sinteza și secreția acestuia este stimulată mai ales în condiții de hipoxie. Alte mecanisme responsabile de creșterea concentrațiilor de VEGF ar mai fi: IGF-1 și activarea sistemului MAP-kinazelor din fibroblaste (14). În condiții de ischemie retiniană, principala sursă de VEGF este reprezentată de celulele din infiltratele inflamatorii, în special macrofage activate (22). La nivel renal (8), componentele sistemului VEGF sunt sintetizate de către celulele epiteliale glomerulare, podocite
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
condiții normale de majoritatea țesuturilor. El are efect mitogen atât asupra celulelor epiteliale cât și asupra celor mezenchimale, acționând asupra ADN-ului celular (4). Până în prezent, au fost descriși patru tipuri de receptori specifici (EGFr, erb-B2, erb-B3 și erb-B4) (8). Activarea lor presupune legarea ligandului specific și apoi dimerizarea receptorului (8). EGFr este cel mai bine studiat până în prezent, având activitate tirozin kinazică și fiind activat și de alți liganzi, cum este de exemplu TGFα. TGFα are o structură similară cu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
progresivă a AGEs în primele 2-8 luni de la inducerea DZ experimental. Nu este însă clar dacă aceasta se produce la nivelul celulei endoteliale, pericitului sau membranei bazale. (3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
3) amplificarea stresului oxidativ, dovedită de creșterea concentrațiilor hemoxigenazei 1, peroxizilor lipidici și activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani în care nu se evidențiază leziuni histopatologice specifice retiniene nici după 6 luni de la inducerea diabetului, ceea ce sugerează că stresul oxidativ nu este elementul patogenic esențial în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
în inhibarea degradării matriceale, în sensul inhibării acesteia (18). Studii recente au investigat eventuala relație între TGFβ1, colagen și AGEs în vasele diabetice și au arătat că creșterea expresiei genice a TGFβ1 poate fi prevenită prin administrarea aminoguanidinei (18). (2) Activarea căii poliol. Implicarea excesului de sorbitol în patogenia nefropatiei diabetice este controversată, atât în ceea ce privește efectele pe termen scurt cât și cele pe termen lung asupra GFR, albuminuriei și structurii renale (18). Administrarea inhibitorilor de aldozoreductază la șobolanii cu diabet zaharat
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
22). Totodată, celulele mezangiale expuse la concentrații mari de glucoză sintetizează mai puțin heparan sulfat (22), ceea ce teoretic contribuie la scăderea încărcării electrice negative a membranei bazale și amplifică proteinuria. De asemenea, este stimulată și transcripția și secreția TGFβ. (4) Activarea sistemului proteinkinazic. Este cunoscut că activitatea PKC (mai ales izoformele α și β1) este crescută în glomerulii pacienților diabetici (18, 22). Implicațiile precise ale acestei anomalii sunt încă incomplet cunoscute, dar creșterea activității PKC induce o serie de modificări funcționale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sunt încă incomplet cunoscute, dar creșterea activității PKC induce o serie de modificări funcționale celulare relevante pentru complicațiile microvasculare, printre care: stimularea neovascularizației, alterarea sintezei colagenului, modificări ale receptorilor unor hormoni și factori de creștere (constituie o cale importantă de activare a sintezei TGFβ), activității canalelor ionice și nivelelor pH-ului intracelular. Pe de altă parte, administrarea unui inhibitor specific al izoformei βII PKC (LY333531) se pare că previne apariția mai multor modificări funcționale renale la șobolanii diabetici, inclusiv a hiperfiltrării
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sau diminuă degradarea acestora (14). Există numeroase studii care atestă disfuncția endotelială în diabet (22). Privită din acest punct de vedere, microalbuminuria poate fi expresia unei leziuni endoteliale difuze. Mecanismele prin care diabetul ar putea induce disfuncția endotelială includ: glucotoxicitatea, activarea căii poliol, activarea sistemului proteinkinazelor, exacerbarea stresului oxidativ în special prin amplificarea producției de specii reactive de oxigen și formarea AGEs. S-a sugerat chiar că nefropatia este o manifestare specifică a unei disfuncții endoteliale generalizate în diabet (22) și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
acestora (14). Există numeroase studii care atestă disfuncția endotelială în diabet (22). Privită din acest punct de vedere, microalbuminuria poate fi expresia unei leziuni endoteliale difuze. Mecanismele prin care diabetul ar putea induce disfuncția endotelială includ: glucotoxicitatea, activarea căii poliol, activarea sistemului proteinkinazelor, exacerbarea stresului oxidativ în special prin amplificarea producției de specii reactive de oxigen și formarea AGEs. S-a sugerat chiar că nefropatia este o manifestare specifică a unei disfuncții endoteliale generalizate în diabet (22) și că glomeruloscleroza este
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de contra-transport dar fără proteinurie (14, 22). Aceste aspecte anormale includ: controlul metabolic precar, sensibilitate scăzută la insulină, profil lipidic seric aterogen, creșterea reabsorbției sodiului în tubul proximal, creșterea GFR, creșterea grosimii peretelui ventricului stâng și creșterea dimensiunilor renale. Substratul activării contratransportorului în mediul diabetic nu este încă bine precizat. Deoarece activitatea sistemului de contra-transport se determină prin măsurători in vitro, rezultatele sunt totuși criticabile. (2) Sistemul antiport sodiu-hidrogen (14, 22) se găsește în mod normal în toate celulele eucariote și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
exprimat pe membrana apicală a epiteliului tubular și este implicat direct în reabsorbția sodiului. Modularea activității sistemului este influențată de o serie de stimuli, cum sunt: factori de creștere, hormoni, modificări ale volumului celular, variații de pH extracelular etc. iar activarea lui presupune o etapă de fosforilare care depinde de sistemul proteinkinazic. La pacienții diabetici (în special cu diabet zaharat tip 1) cu nefropatie a fost descrisă o creștere a activității sistemului antiport sodiu-hidrogen în diverse tipuri de celule (14, 22
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
24). 2.1.3. Neuropatia diabetică Patogenia neuropatiei diabetice este extrem de complexă. Cu toate acestea, hiperglicemia cronică este considerată factorul primordial în declanșarea, întreținerea și amplificarea modificărilor metabolice care stau la baza modificărilor morfofuncționale întâlnite în neuropatia diabetică (14, 22). Activarea căii poliol, secundară hiperglicemiei cronice, pare a fi veriga patogenică centrală determinând o serie de evenimente celulare (stres osmotic, stres carbonilic, stres oxidativ, depleție de mioinozitol și taurină, scăderea activității Na-K ATP azei, modificări ale sistemului proteinkinazei C și ale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]