8,651 matches
-
colorată (HSR) în bandarea cromozomală G (fig. 17.1B). De regulă, cromozomul omolog reține unica copie normală a genei dhfr. Cea de a doua clasă este reprezentată de liniile celulare instabile, din care genele amplificate sunt parțial pierdute atunci când presiunea selectivă este relaxată, în acest caz copiile amplificate ale genei dhfr fiind în ipostaza lor extracromozomală ca DM. Toate aceste date reprezintă argumente incontestabile pentru admiterea existenței unei baze ereditare a malignizării celulare. O descoperire de mare importanță în înțelegerea naturii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unor trăsături patologice dominante. Neoplaziile de sân, de colon și de ovar sunt grupate individual în familii, moștenite ca trăsături ereditare autozomal dominante. Neoplazia este originară într-o singură celulă care suferă transformare malignă. Mutațiile conferă celulei transformate malign avantaje selective de creștere, în competiția cu celulele normale, realizând o veritabilă evaziune față de mecanismele de control al proliferării normale. Mutația inițială induce diviziunea anarhică a celulei și rezultă o clonă de celule maligne, inițial similare. Ulterior, apar alte mutații care măresc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care au ritmuri de diviziune foarte reduse. Infecția virală activează celulele „dorminde”, inducând reluarea sintezei ADN cu o rată crescută și proliferarea celulară cu ritmuri foarte înalte, ambele evenimente fiind favorabile desfășurării ciclului de multiplicare virală. În masa tumorală, presiunea selectivă avantajează tocmai celulele în care rata diviziunii este foarte rapidă, chiar dacă pentru organismul gazdă consecințele sunt fatale. În procesele proliferative anarhice, oncoproteinele joacă un rol major ca factori de transcriere genetică și de replicare a ADN. Integrat permanent în genomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-fos (ca oncogenă produce sarcom). În cromozomul 20 a fost cartată protooncogena c-src (ca oncogenă produce sarcom). În cromozomul 22 a fost cartată protooncogena c-sos (ca oncogenă produce sarcom). Prezența unei oncogene în genomul unui retrovirus reprezintă un avantaj selectiv real pentru virus, deoarece condiționează proliferarea rapidă a celulei gazdă, ceea ce asigură condiții optime pentru multiplicarea virusului. Aproximativ jumătate dintre cele peste 60 oncogene virale care au corespondenți printre protooncogene codifică pentru proteinkinaze, adică enzime care fosforilează cu mare specificitate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al ADN celular înaintea intrării în diviziune: diviziunea celulară este stopată și este activată moartea celulară programată genetic (apoptoza). Ca răspuns la stimulii oncogenici, celulele sunt canalizate spre apoptoză (fig. 20.2) un mecanism de protecție a organismului față de avantajul selectiv al celulelor maligne. Interpretarea actuală a procesului transformării maligne conferă apoptozei un loc central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În absența proteinei P53 normal funcționale, celulele pierd controlul calității ADN și sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
abatere de la regula haplosuficienței aplicabilă în cazul altor gene dominante, aflate în condiție heterozigotă. Aceasta este dovada efectului dominant negativ al mutației genei p53 asupra alelei sale normale. Astfel, celulele în care s-a produs mutația genei p53 devin avantajate selectiv pentru proliferarea celulară anarhică, ceea ce conduce la progresie tumorală. Astfel, efectul de blocare a complexelor moleculare frenatoare ale parcurgerii etapelor ciclului celular este anulat și proliferarea celulară este nestăvilită. Proteina mutantă P53 dobândește un potențial transformant remarcabil. Mutațiile genei p53
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bună parte dintre toți markerii testați, indiferent de localizarea lor cromozomală. La bacteria Escherichia coli a fost descris sistemul Dam de metilare a Adeninei din secvența GATC, la un anumit timp după replicare. Sistemul Dam identifică catena matriță și corectează selectiv catena nou sintetizată, numai dacă Adenina nu a fost încă metilată. Sistemul enzimatic Dam recunoaște, excizează împerecherile eronate și le înlocuiește cu perechi normale Watson-Crick de baze azotate. Mutațiile genelor care codifică sistemul Mut HLS de corectare a erorilor de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
CITOGENETIC” ce sugerează precara stabilitate genomică care însoțește procesul de malignizare (Ștefănescu și Călin, 1996). Constatarea heterogenității celulare a tumorilor a generat conceptul liniei stem tumorale care explică o asemenea heterogenitate prin labilitatea genetică a celulelor maligne, precum și prin mecanismele selective care acționează asupra populațiilor celulare derivate dintr-o singură celulă transformată. Cariotipul celor mai multe celule maligne suferă schimbări gradate, evoluând cu o anumită rată. Cercetările lui Gebhart și colaboratorii săi (1986), efectuate pe linia celulară ERBT 34, derivată dintr-o neoplazie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
speciale la nondisjuncție mitotică (neclivarea centromerului și, în consecință, nesepararea cromatidelor surori la trecerea de la Metafază la Anafază). Același mecanism citologic stă la originea cromozomilor suplimentari din celelalte grupe de cromozomi, dar Lejeune și Réthoré (1966) susțin ipoteza unei endoreduplicări selective a unuia sau a câtorva cromozomi din genom, în geneza cromozomilor suplimentari, din aceste situații patologice. Evoluția clonală ar putea fi consecința instabilității genomice instalată odată cu declanșarea „zgomotului citogenetic” prin geneza Ph1, reflectând tendința de realizare a unui nou echilibru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomul suplimentar din grupa A este rezultatul unei mutații cromozomale postzigotice, dobândite în cursul vieții individuale. La pacientă, cromozomul marker W a fost prezent în celulele sanguine, dar a lipsit din fibroblaste. După Patau (1963), „markerul W” apare prin endoreduplicare selectivă a unui cromozom din grupa A, probabil A2, după care extracopia este supusă unor procese ulterioare de remaniere cromozomală, prin inversie pericentrică și formare de izocromozomi. În boala Waldenström mai pot apare trisomii C, F și G, precum și fragmente acentrice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o anumită tumoră toate celulele neoplazice prezintă adesea o aceeași modificare cariotipică sau modificări înrudite a stat la baza enunțării concluziei că majoritatea tumorilor derivă dintr-o singură celulă transformată malign, căreia modificarea genetică specifică somatică i-a conferit avantajul selectiv de a se extinde ca o clonă celulară cu origine unicelulară. În plus, demonstrarea faptului că, în general, anomaliile cariotipice sunt mult mai extinse în tumorile mai avansate decât în cele inițiale a permis să fie mai bine înțeles procesul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aflați în cromozomi îndepărtați, sunt atât de specific și constant reunite în tipuri distincte de tumori ? Un criteriu important este selecția biologică, în care fuziunile genice neletale, dar asociate cu proliferare continuă, oferă tipului particular de celulă un puternic avantaj selectiv. Pentru o funcționare corespunzătoare, rupturile cromozomale apar în general în introni specifici, ceea ce dă posibilitatea de a combina domeniile funcționale necesare și în același timp a menține cadrul de citire al celor două regiuni codificatoare juxtapuse. În plus, transcriptele și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcționale necesare și în același timp a menține cadrul de citire al celor două regiuni codificatoare juxtapuse. În plus, transcriptele și proteinele fuzionate trebuie să fie exprimate în mod adecvat și să fie suficient de stabile pentru a avea valoare selectivă. Recombinarea care are loc în procesul fuziunilor genice este una neomoloagă, dar studiile de secvențiere au evidențiat motive secvențiale scurte, aflate în apropierea punctelor de rupere, care pot facilita interacțiunea cu aparatul enzimatic de recombinare. Acum este bine dovedită implicarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de metilare/demetilare. Absența metilării acestor „insule” devine o condiție sine qua non a realizării unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism specific eucariotelor de reglare a activității genice (Surani, 1998). Cercetările moleculare epigenetice recente asupra diferitelor tipuri de cancer la om au evidențiat că multe gene implicate în tumorigeneză au secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în leucemii, această genă prezintă promotorul hipermetilat (Herman și colab., 1994). Semnificația hipermetilării insulelor CpG în cancer poate fi apreciată prin a lua în considerare frecvența acestui proces, natura genelor la nivelul cărora are loc acest mecanism epigenetic și avantajul selectiv pe care un asemenea proces îl poate avea la nivelul regiunilor codificatoare comparativ cu mutațiile genice. Schimbările în metilarea ADN pot constitui markeri epigenetici în definirea stărilor de risc în monitorizarea strategiilor de prevenire, de obținere de date relevante pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este de o importanță majoră pentru înțelegerea mecanismelor care contribuie la inițierea și menținerea fenotipului canceros. De asemenea, aceste cercetări ar putea servi la înțelegerea mecanismelor de inițiere și menținere a silențierii genice, precum și a modalităților de împachetare și decompactare selectivă a genomului mamalian, în așa fel încât să fie permisă transcrierea, respectiv, inactivarea genelor. O altă categorie de factori ce influențează conformația cromatinei și care sunt asociați cu oncogeneza o reprezintă proteinele non-histonice ce aparțin suprafamiliei HMG (High Mobility Group
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un nivel minim de citotoxicitate antitumorală. Macrofagul se activează sub acțiunea directă a unor antigene ai suprafeței tumorale sau a IFN produs de celulele T specific-antitumorale. In vitro, macrofagul activat distinge celulele tumorale de celulele normale și poate să omoare selectiv celulele tumorale. Activitatea sa citotoxică este independentă de moleculele CMH, dar este dependentă de factori genetici. Macrofagul se activează în următoarele situații: - după ce prin receptorul pentru Fc, leagă moleculele de imunoglobulină fixate pe determinanții antigenici ai celulei maligne sau complexele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
imun. Datorită ratei mitotice înalte a celulelor tumorale și instabilității lor genetice, mutațiile punctiforme, ca și delețiile genelor care codifică pentru antigenele tumorale sunt comune. Dacă genele mutante nu sunt esențiale pentru menținerea fenotipului transformant, celulele tumorale Ag-negative au avantajul selectiv al creșterii în competiția cu efectorii răspunsului imun. Imunoselecția. Ca rezultat al instabilității genetice, unele celule tumorale pierd genele pentru antigenele inițiale și astfel ele evită efectorii răspunsului imun specific, devenind dominante în masa tumorii. Noile variante antigenice induc răspunsul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adaptoare, esențială pentru semnalizarea apoptotică de către CD95 (APO-1/FAS) și alți receptori ai morții celulare din familia TNFR1. Proteina FADD are două forme fosforilate, care au fost descoperite independent și care au fost denumite CAP1 și CAP2. FADD este fosforilat selectiv la nivelul unui singur aminoacid: serină 194, din capătul său carboxi-terminal. Această poziție este conservată la șoarece și la om. FADD este o proteină de 23kDa formată din 208 aminoacizi și conține un domeniu al morții carboxi-terminal omolog domeniului morții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
9 nu însă și de caspazele 1, 6, 8 și 10. Unele caspaze inhibate (caspazele 3 și 7) funcționează ca efectori terminali ai apoptozei și clivează diferite proteine responsabile de moartea celulară programată genetic (Reed, 1999). Din această cauză, inhibarea selectivă a caspazelor de către proteinele IAP constituie un mecanism important de reglare a apoptozei. 30.3.1. CARACTERIZAREA STRUCTURALĂ A PROTEINELOR IAP Din punct de vedere structural, proteinele din familia IAP se caracterizează prin prezența a uneia până la trei copii ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru celulele tumorale. Abordând problema în mod empiric, de screening a sute de compuși cu efect inhibitor asupra kinazelor, unele echipe de cercetare au reușit să identifice asemenea compuși, fără să se cunoască ce stă la baza unei asemenea acțiuni selective. Cercetările lui J. Kurian (2000) au elucidat mecanismul prin analiza structurii cocristaline a lui STI.571, legat la domeniul Abl kinazei. Medicamentul se leagă preferențial la conformația inactivă a kinazei, blocând astfel activarea acestei enzime. Deși kinazele sunt foarte asemănătoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
domeniul Abl kinazei. Medicamentul se leagă preferențial la conformația inactivă a kinazei, blocând astfel activarea acestei enzime. Deși kinazele sunt foarte asemănătoare în starea lor activă, ele prezintă particularități individuale în conformațiile lor inactive, ceea ce reprezintă o premiză a țintirii selective a acestor actori esențiali ai mecanismului transformării maligne, astfel că țintirea selectivă a kinazelor este în acest moment o realitate farmacologică și mulți compuși cu un asemenea efect au intrat deja în testările clinice de rigoare (tabelul 32.1). O
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
blocând astfel activarea acestei enzime. Deși kinazele sunt foarte asemănătoare în starea lor activă, ele prezintă particularități individuale în conformațiile lor inactive, ceea ce reprezintă o premiză a țintirii selective a acestor actori esențiali ai mecanismului transformării maligne, astfel că țintirea selectivă a kinazelor este în acest moment o realitate farmacologică și mulți compuși cu un asemenea efect au intrat deja în testările clinice de rigoare (tabelul 32.1). O strategie alternativă pentru țintirea tirozinkinazelor este utilizarea anticorpilor monoclonali. Această abordare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
convertesc acest medicament în gcv fosfat care este toxic) sau cu 5-fluorocitozină pe care celulele CDA pozitive o convertesc în 5-fluorouracil toxic. În urma unui asemenea tratament, celulele infectate cu virus, adică celulele tumorale care se divid sunt omorâte în mod selectiv. Tumori craniene și cervicale Celule tumorale Injectarea unui adenovirus manipulat ONYX-015 în tumoră. Virusul se poate replica numai în celulele deficiente în p53, adică în celulele tumorale, care vor fi lizate selectiv. Acest tratament a fost eficient atunci când s-a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorale care se divid sunt omorâte în mod selectiv. Tumori craniene și cervicale Celule tumorale Injectarea unui adenovirus manipulat ONYX-015 în tumoră. Virusul se poate replica numai în celulele deficiente în p53, adică în celulele tumorale, care vor fi lizate selectiv. Acest tratament a fost eficient atunci când s-a asociat chimioterapiei sistemice. TIL - limfocite infiltrate intratumoral; TNF - factor de necroză tumorală; IL - interleukină; GM-CSF - factor stimulator de granulocit - macrofag; IFN - interferon. Există și o terapie genică ex vivo (fig. 32.10
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]