1,689 matches
-
care erau întâlnite cu frecvență crescută la pacienții diabetici în comparație cu populația generală. Chiar de la început antigenele de clasa I nu au fost considerate drept factorii primari de susceptibilitate ci mai degrabă markeri care se află în “asociere disequilibrium” cu adevăratele alele predispozante din regiunea HLA. Fenomenul de asociere disequilibrium descrie existența împreună a două sau mai multor alele separate de pe același cromozom mult mai frecvent decât ar fi de așteptat potrivit geneticii mendeliene. Fenomenul apare datorită lipsei de recombinări în timpul meiozei
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
clasa I nu au fost considerate drept factorii primari de susceptibilitate ci mai degrabă markeri care se află în “asociere disequilibrium” cu adevăratele alele predispozante din regiunea HLA. Fenomenul de asociere disequilibrium descrie existența împreună a două sau mai multor alele separate de pe același cromozom mult mai frecvent decât ar fi de așteptat potrivit geneticii mendeliene. Fenomenul apare datorită lipsei de recombinări în timpul meiozei astfel încât anumite combinații de alele (haplotipuri) se transmit/moștenesc în bloc. Fenomenul este foarte puternic în regiunea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Fenomenul de asociere disequilibrium descrie existența împreună a două sau mai multor alele separate de pe același cromozom mult mai frecvent decât ar fi de așteptat potrivit geneticii mendeliene. Fenomenul apare datorită lipsei de recombinări în timpul meiozei astfel încât anumite combinații de alele (haplotipuri) se transmit/moștenesc în bloc. Fenomenul este foarte puternic în regiunea HLA, un exemplu de astfel de haplotip transmis în bloc fiind HLA - A1/B8/DR3/DQ2. Pe măsură ce au apărut serurile pentru determinarea alelelor HLA de clasa a II
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
meiozei astfel încât anumite combinații de alele (haplotipuri) se transmit/moștenesc în bloc. Fenomenul este foarte puternic în regiunea HLA, un exemplu de astfel de haplotip transmis în bloc fiind HLA - A1/B8/DR3/DQ2. Pe măsură ce au apărut serurile pentru determinarea alelelor HLA de clasa a II-a s-a dovedit că asociația cu acestea din urmă este încă și mai puternică. Astfel la începutul anilor 80 studiile au arătat că peste 70% dintre pacienții cu diabet tip 1 prezintă alele HLA
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
determinarea alelelor HLA de clasa a II-a s-a dovedit că asociația cu acestea din urmă este încă și mai puternică. Astfel la începutul anilor 80 studiile au arătat că peste 70% dintre pacienții cu diabet tip 1 prezintă alele HLA predispozante care aparțin clasei a II-a [100,101]. În particular, peste 95% dintre pacienții diabetici caucazieni prezintă antigenele HLA DR3 sau DR4 (codificate de locusurile DRB1și DRA) în comparație cu doar 50% din martorii neafectați iar subiecții heterozigoți DR3/DR4
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de locusurile DRB1și DRA) în comparație cu doar 50% din martorii neafectați iar subiecții heterozigoți DR3/DR4 prezintă riscul maxim de progresie către diabet. Prin contrast, prezența antigenului DR2 era considerată ca fiind protectoare [87]. Cu toate acestea s-a arătat că alelele care codifică antigenele DR3 și DR4 sunt mult prea frecvente în populația generală pentru a fi ele însele factori de susceptibilitate determinanți și s-a sugerat că alte locusuri din regiunea Clasei a II-a ar fi determinante [89]. Cum
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
ar fi determinante [89]. Cum fenomenul de asociere disequilibrium este foarte puternic între locusurile DR și DQ, atenția s-a îndreptat spre acesta din urmă. Într-adevăr prin RFLP s-a descoperit un polimorfism din gena DQB1 care generează două alele DQ7 și DQ8 (ambele asociate cu DR4) și care poate împărți haplotipurile DR4+ în unele de risc (DQ8) și altele protectoare (DQ7) [46,69], sugerând că locusul DQB1 conferă o susceptibilitate mai puternică față de locusul DRB1. Ulterior prin apariția și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
față de locusul DRB1. Ulterior prin apariția și introducerea pe scară largă a tehnicii PCR, studiul a putut fi făcut la nivel molecular - al genelor DQB1 și al proteinelor exprimate de acestea. Michelsen și Lernmark arată că secvența de nucleotide a alelei DQB1 care codifică lanțul ? al moleculei DQ7 (alelă notată actual DQB1*0301) protectoare diferă de secvența lanțului ? al moleculei DQ8 (actual notată DQB1*0302) prin doar 6 aminoacizi, patru dintre care (pozițiile 13, 26, 45 și 57) se
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
scară largă a tehnicii PCR, studiul a putut fi făcut la nivel molecular - al genelor DQB1 și al proteinelor exprimate de acestea. Michelsen și Lernmark arată că secvența de nucleotide a alelei DQB1 care codifică lanțul ? al moleculei DQ7 (alelă notată actual DQB1*0301) protectoare diferă de secvența lanțului ? al moleculei DQ8 (actual notată DQB1*0302) prin doar 6 aminoacizi, patru dintre care (pozițiile 13, 26, 45 și 57) se află în domeniul polimorfic animoterminal [60]. Studiile efectuate pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
acidului aspartic în poziția 57 a DQ? conferă protecție. Deși tipurile HLA-DQ diabetogene sunt mai predispozante decât tipurile HLA-DR, se pare totuși că riscul maxim de apariție a diabetului de tip 1 apare la cei care conțin anumite combinații de alele DR și DQ [81]. Chiar mai mult, în ultimul timp unele studii au indicat rolul independent al unor alele HLA-DR, în special subtipuri DR4 care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
se pare totuși că riscul maxim de apariție a diabetului de tip 1 apare la cei care conțin anumite combinații de alele DR și DQ [81]. Chiar mai mult, în ultimul timp unele studii au indicat rolul independent al unor alele HLA-DR, în special subtipuri DR4 care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
la cei care conțin anumite combinații de alele DR și DQ [81]. Chiar mai mult, în ultimul timp unele studii au indicat rolul independent al unor alele HLA-DR, în special subtipuri DR4 care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mult, în ultimul timp unele studii au indicat rolul independent al unor alele HLA-DR, în special subtipuri DR4 care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
care uneori pot anula efectul predispozant/protectoral unor alele HLA-DQ. Trebuie amintit că în afara tipurilor HLA DR și DQ diabetogene, există unele alele HLA care conferă protecție față de apariția T1DM. Uneori, efectul lor este dominant față de cel diabetogen al altor alele, astfel încât, la heterozigoți, prezența unui HLA protector pe unul din cromozomi anulează efectul diabetogen al unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
unui HLA diabetogen de pe cromozomul omonim. Frecvența HLA-DR2(w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2 a alelei DQB1*0602 la toate grupurile etnice [45]. Alela HLA-DQB1*0603 (foarte asemănătoare cu DQB1*0602 de care diferă prin doar doi aminoacizi) este asociată cu HL-DRw13 și de asemenea conferă protecție. Lanțurile ? codificate de DQB1*0602 se combină cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
w15) este scăzută la subiecții diabetici caucazieni, indicând că haplotipurile DR2 sunt protectoare, anulând chiar efectul diabetogen al DR4 [89]. Protecția conferită de DR2 se asociează cu prezența pe haplotipul DR2 a alelei DQB1*0602 la toate grupurile etnice [45]. Alela HLA-DQB1*0603 (foarte asemănătoare cu DQB1*0602 de care diferă prin doar doi aminoacizi) este asociată cu HL-DRw13 și de asemenea conferă protecție. Lanțurile ? codificate de DQB1*0602 se combină cu lanțuri ? codificate de DQA1*0102 pentru a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de lanțurile ? codificate de DQA1*0103 pentru a forma antigenul DQ18. Probabil atât DQ6 cât și DQ18 au un efect direct de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1. Prezentăm în final în tabelul următor efectele anumitor combinații de alele DR și DQ asupra susceptibilității față de T1DM la mai multe grupuri etnice. Mecanismul exact prin care antigenele HLA de clasa I și II influențează susceptibilitatea/protecția față de diabetul de tip 1 este încă subiectul unor mari controverse. Una din cele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
formarea de legături de hidrogen și legături ionice atât cu lanțul ? prorpriu-zis cât și cu Arg-76 DR? [10] vine în sprijinul acestei teorii. Molecula HLA-DQ8 rezultă din lanțuri ? codificate de DQA1*0301 și ? codificate de DQB1*0302 , alele care sunt prezente pe cel mai diabetogen haplotip (DQ8-DR4). Datorită prezenței non-Asp-57 și Arg-52 la nivelul pungii de legare a antigenului, molecula HLA-DQ8 poate fi considerată ca o moleculă MHC de clasa a II-a „instabilă”. Este posibil ca la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
complexul peptid - HLA-DQ8 doar în cazul unor antigene de mare afinitate, cum ar putea fi teoretic unele din peptidele „diabetogene”. Procesele de selecție pozitivă și negativă pot explica de asmenea fenomenul de „rezistență genetică” la T1DM. Astfel, la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
diabetogene”. Procesele de selecție pozitivă și negativă pot explica de asmenea fenomenul de „rezistență genetică” la T1DM. Astfel, la multe populații, alela DQB1*0602 este foarte rar prezentă la pacienții diabetici [76] ceea ce sugerează că molecula HLA-DQ6 codificată de această alelă ar juca un rol protector. O explicație la nivel molecular ar putea fi că în timpul maturării timice, peptidele diabetogene s-ar lega preferențial de moleculele HLA-DQ6 de pe celulele stromale timice datorită afinității mai mari a acestui antigen față de alte antigene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
antigen față de alte antigene HLA. Ca urmare se vor forma mai ușor complexe HLA-DQ6 - peptid diabetogen/CD4 - TCR. Aceasta ar putea duce la creșterea selecției negative a potențialelor linii de limfocite T autoreactive împotriva peptidelor diabetogene. Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase cu rezultatul final de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1 [27]. În final trebuie să menționăm că efectul oricăror alele HLA, atât diabetogene cât
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Astfel, subiecții ce au alela DQB1*0602 ar putea elimina în cursul maturării timice aceste linii de limfocite T periculoase cu rezultatul final de protecție împotriva apariției diabetului de tip 1 [27]. În final trebuie să menționăm că efectul oricăror alele HLA, atât diabetogene cât și protectoare nu este absolut, prezența lor nefiind nici necesară și nici suficientă pentru apariția (respectiv absența) bolii. În perioada 1997 - 1999, în colaborare cu Centrul de Genetică Diabetologică din cadrul Wellcome Trust Center for Human Genetics
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
9% (385) femei. Cohorta de pacienți a cuprins 212 subiecți cu T1DM, un număr egal de sex masculin și feminin (106 M și 106 F). A fost evaluat rolul genelor HLA clasa a II-a DR și DQ (IDDM1), al alelelor genei insulinei INS-VNTR (IDDM2) și genei CTLA4 (IDDM12). În final am analizat 32 alele HLA (clasa I și II) și alte 40 de polimorfisme de tip SNP din 19 gene. Redăm în continuare principalele caracteristici genetice (din punct de vedere
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
egal de sex masculin și feminin (106 M și 106 F). A fost evaluat rolul genelor HLA clasa a II-a DR și DQ (IDDM1), al alelelor genei insulinei INS-VNTR (IDDM2) și genei CTLA4 (IDDM12). În final am analizat 32 alele HLA (clasa I și II) și alte 40 de polimorfisme de tip SNP din 19 gene. Redăm în continuare principalele caracteristici genetice (din punct de vedere al genelor HLA) ale populației diabetice din România. Am demonstrat asocierea tipurilor HLA clasa
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
II-a DR și DQ. Aceasta vine să susțină faptul că și alți loci din regiunea HLA (în afară de genele HLA DR și DQ) sunt implicați în susceptibilitatea genetică pentru T1DM în populația din România [34]. Am confirmat puternica asociere a alelelor HLA DR3 și DR4 cu T1DM și pentru populația românească [35]. Ca o particularitate rolul diabetogen al HLA DR4 pare să fie mai puternic decât cel al HLA DR3. Frecvența subiecților diabetici DRX/DRX (care nu prezintă nici una din alelele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]