1,075 matches
-
control deficitar al mecanismului de apoptoză și alela majoră T a SNP 309 a mdm2 cresc riscul genetic de CC (OR 4,36) [9]. POLIMORFISMUL GENEI GNB-3 Gena GMB-3 (G protein-signal transduction and apoptosis) moduleaza transducția semnalului proteinei G și apoptoza și a fost studiată pentru valoarea sa predictivă în diferite localizări ale cancerului. Pacienții cu cancer extrahepatic homozigoți pentru alela C a GMB3 825 C>T au o durată mai lungă de supravețuire față de purtătorii genotipului CT sau TT și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
de moleculele mici de ARN care conțin 19-25 nucleotide, care controlează expresia genelor, intervenind în procesul de transcripție, stabilitatea mARN și translație - având un rol fundamental într-o serie de procese biologice majore: reglarea ciclului celular, repararea ADN-ului, proliferarea, apoptoza [57, 58, 59]. Deși, majoritatea moleculelor mi-ARN este localizată în celulă, un număr important de molecule mi-ARN sunt prezente în afara celulei și în diferite lichide biologice, având un rol important nu numai în reglarea genelor, dar și ca
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
0,975 constituindu-se astfel într-un biomarker veritabil în diagnosticul și evaluarea eficienței terapeutice a acestei localizări de cancer [64]. Identificarea profilului mi-ARN are de asemenea importanță terapeutică. Astfel miR-21 este înalt supraexpresată, în CC uman și modulează apoptoza indusă de gemcitabină prin alterarea directă a genei supresoare tumorale PTEN, care reglează proliferarea celulară, creșterea și apoptoza [65, 66, 67]. În țesutul colangiocarcinomului hilar s-a evidențiat o reglare mutuală între micro ARN-373 și proteina de legare a domeniului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
de cancer [64]. Identificarea profilului mi-ARN are de asemenea importanță terapeutică. Astfel miR-21 este înalt supraexpresată, în CC uman și modulează apoptoza indusă de gemcitabină prin alterarea directă a genei supresoare tumorale PTEN, care reglează proliferarea celulară, creșterea și apoptoza [65, 66, 67]. În țesutul colangiocarcinomului hilar s-a evidențiat o reglare mutuală între micro ARN-373 și proteina de legare a domeniului CpG2 ( methyl CpG binding domain protein - MBP2 ). Represia microARN-373, datorită unei hipermetilări a insulei CpG, la nivelul regiunii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
redusă. În același timp există o suprareglare a MBP2, care favorizează procesul de metilare a insublei CpG [68]. Numeroase molecule miARN sunt identificate la nivelul tisular al CC, intervenind în ciclul celular,proliferare și migrare: miR-421, miR-21, miRNA26a, miR-494), în apoptoză (miR-25, miR-21),chimiorezistență ( miR-21, miR-200b) [69]. TELOMERAZA Telomeraza conține trei elemente structurale:componentul ARN al telomerazei umane (hTR: human telomerase RNA component);revers transcriptaza telomerazică umană (hTERT: human telomerase revers transcriptase) proteina asociată telomerazei (TEP1-telomerase associated protein) [70]. Identificarea hTERT
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
cu stadiul tumoral [121]. METALOPROTEINAZELE MATRICEALE (MMP) Reprezintă o familie care cuprinde 25 de metaloproteinaze, înrudite structural de endopeptidaze, dependente de zinc cu rol cheie în degradarea matricei extracelulare, implicate în numeroase trepte ale carcinogenezei: proliferarea celulară, angiogeneză, supraveghere imună, apoptoză și, în principal, metastazare [122]. Spre deosebire de alte MMP, care au expresie în special la nivelul celulelor stromale, MMP-7 este exprimată în principal la nivelul celulelor epiteliale [123]. În CC, creșterea nivelului seric al MMP-7 are o sensibilitatea diagnostică de 69-75
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
fost găsite în ficat datorită permeabilității microvasculare crescute a sinusoidelor hepatice, iar aceste fibre produc o inflamație cronică în ficat cu formarea de radicali liberi ai oxigenului, de citokine și factori de creștere, implicați în proliferarea celulară aberantă și în apoptoză [153, 154]. Primul caz de cancer al căilor biliare la un pacient cu azbestoză a fost descris în 1983 [153]. În Registrul Suedez de Cancer de Mediu este semnalată o creștere a ratei de incidență standardizată (SIR) pentru CC la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liviu Vlad () [Corola-publishinghouse/Science/92149_a_92644]
-
dar o stabilizare a bolii a fost observată în 39% din cazuri [47]. Terapie imunomodulatoare. Un studiu [48] a pus în evidență un rol sinergic al unui inhibitor de NF-κB responsabil de inactivarea/rezistența la gemcitabină, care crește efectul de apoptoză pe liniile celulare tumorale. Receptori hormonali. S-a pus în evidență expresia receptorilor hormonali pentru estrogen în țesutul tumoral al pacienților cu carcinom de veziculă biliară, fără a putea explica exact mecanismul, dar se subliniază rolul acestora ca potențială țintă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Andrada Seicean () [Corola-publishinghouse/Science/92179_a_92674]
-
senescență, apărută la indivizii cu mutații în genele RAS, Raf 1, MEK, BRAF (9). Principala manifestare a îmbătrânirii la nivel celular este reprezentată de scurtarea telomerelor, care are drept consecințe oprirea replicării celulare sau fuziunea cromozomială, conducând în final la apoptoza celulară. Acest mecanism de scurtare este atât un marker al riscului aterosclerotic, prin apariția mai pronunțată în leucocite, ca adaptare la procesul inflamator sistemic, cât și un actor al aterogenezei la vârstnici, prin efectele asupra celulelor peretelui arterial, scăzând volumul
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aursulesei, Florin Mitu, Doina Clementina Cojocaru () [Corola-publishinghouse/Science/91924_a_92419]
-
stimulată de insulină și oxidarea mitocondrială a acizilor grași la nivelul mușchiului scheletic, ameliorând astfel sensibilitatea periferică la insulină (8,17). Alte efecte benefice ale sirtuinelor ar putea fi legate de reparația ADN ului, de ameliorarea procesului inflamator și atenuarea apoptozei, toate dovezile existente în prezent indicând existența unor corelații multiple între sirtuine și protecția împotriva bolilor legate de vârstă,în special cardiovasculare (17). Investigațiile privind modularea acestui sistem regulator, utilitatea lui în predicția riscului cardiometabolic, precum și potențialul efect de accelerare
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aursulesei, Florin Mitu, Doina Clementina Cojocaru () [Corola-publishinghouse/Science/91924_a_92419]
-
creștere endoteliali și ai matricei extracelulare, cu inițierea sintezei proteice crescute. Suplimentar intervine reorganizarea proteinelor matriceale intra- celulare ca desmina și tubulina. Similitudinile pun problema controlului expresiei unor gene care inițiază procesele adaptative (17) . De asemenea, s-a speculat că apoptoza celulară ar avea efect de „stretch” asupra celulelor restante, stimul pentru hipertrofie. Adaptarea celulară se reflectă în modificări- biochimice similare, de exemplu creșterea duratei de pasaj a Ca 2+ citosolic, scăderea ratei de pompare a Ca2+ din reticul, modificarea activității
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aurulesei, Ioana Dana Alexa () [Corola-publishinghouse/Science/91919_a_92414]
-
iNOS) cu efect negativ asupra vasodilatației (26,27). Un rol definit în disfuncția endotelială a vârstnicului sănătos îl are și reducerea producției și a răspunsului la prostaglandine vasodilatatoare, inflamația, formarea de produși finali de glicare avansată (AGEs), rata crescută de apoptoză, scăderea expresiei receptorilor α a estrogenilor, scăderea dehydroepiandrosteronului. Concomitent- s-a evidențiat creșterea bioactivității endotelinei E-1 cu creșterea sensibilității și a răspunsului vasoconstrictor la nivel coronarian (28). Impor- tant este că modificarea stilului de viață, respectiv efortul fizic aerobic
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aurulesei, Ioana Dana Alexa () [Corola-publishinghouse/Science/91919_a_92414]
-
studii anatomo -patologice care raportează creșterea masei cardiace cu 1 g/an la bărbați și 1,5 g/an la femei, ceea ce în ansamblu nu depășește limita superioară a normalului (Linzbach cit. de 12). Explicația este pierderea asociată de miocite (apoptoză și necroză) care predomină în comparație cu hipertrofia miocitelor restante, fiind mai evidentă la bărbați comparativ cu femeile (32). Modificările studiate ecocardiografic în M-mod la voluntari sedentari sănătoși fără afecțiuni CV sunt raportate diferit. Majoritatea studiilor demonstrează creșterea grosimii pereților și
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aurulesei, Ioana Dana Alexa () [Corola-publishinghouse/Science/91919_a_92414]
-
morfopatologice și fiziopatologice HTP este un sindrom caracterizat prin scăderea fluxului sanguin la nivelul circulației pulmonare, rezistență vasculară crescută și, în final, insuficiență ventriculară dreaptă. La nivelul circulației pulmonare există o proliferare vasculară rapidă în paralel cu reducerea nivelului de apoptoză, vasoconstricția exagerată fiind un fenomen asociat la cel puțin 20% dintre pacienți (16). Arterele pulmonare de calibru mic (numite și artere de rezistență deoarece reglează fluxul sectorial pulmonar) sunt sediul unei panvasculopatii caracterizate prin:hiperplazie intimală;hipertrofia tunicii medii;proliferarea
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Corina Dima Cozma, Florin Mitu () [Corola-publishinghouse/Science/91950_a_92445]
-
pacienți în studiile de fază I, cu o supraviețuire medie de 13 luni, dar studiul de fază II nu a fost încă inițiat [75]. Administrarea unui medicament inhibitor intracelular al domeniului nuclear Notch 1 în asociere cu gemcitabina a accentuat apoptoza, a inhibat proliferarea celulelor tumorale și angiogeneza pe un studiu efectuat pe linii celulare de cancer pancreatic [69]. Calea Hedgehog pare să fie activată devreme în cursul carcinogenezei pancreatice, fiind detectată, cu diferite mutații, la toți pacienții cu cancer pancreatic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Călin Căinap, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92206_a_92701]
-
Administrarea unui vaccin cu țintă ACE și mucina-1 pe bază de pox-virus, deși a determinat un răspuns imun favorabil asupra celulelor T, nu s-a confirmat ca benefic în studiul de fază III [109,110]. Survivina este un inhibitor al apoptozei, care se găsește și în cancerul pancreatic. Au existat cazuri singulare de eficiență și remisiune completă la administrarea vaccinului bazat pe survivin la pacienți cu boală metastatică [111]. Acest efect benefic a fost confirmat numai pe studiu experimental în combinație
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Călin Căinap, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92206_a_92701]
-
3]. Acumularea anomaliilor genomice se face într-un ritm rapid pe măsură ce procesul evoluează de la hepatită cronică →ciroză→leziuni displazice →CHC. Expansiunea clonală este promovată de activarea telomerazei detectată în nodulii cirotici, nodulii hepatici displazici și CHC, în paralel cu diminuarea apoptozei [4, 5]. Utilizarea unor metode de analiză a expresiei genice a permis identificarea unor imunomarkeri pentru diagnostic precum expresia mARN și a proteinei HSP70 (heat-shock protein 70) care este crescută în peste 80% dintre CHC incipiente și doar excepțional în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
gena hTERT care induce imortalizarea celulelor, iar altele sunt inhibate și sunt numite gene supresoare tumorale. Anomaliile căilor de semnalizare celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central în cadrul tumorigenezei hepatice fiind implicate în transformarea malignă, proliferarea necontrolată, blocarea apoptozei și comportamentul invaziv al CHC. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ Calea de semnalizare Wingless/ β-Catenina Calea de semnalizare Wnt/β-catenină, înalt conservată evoluționar, are rol fundamental în embriogeneză și funcționează ca reglator cheie în procesele de proliferare, diferențiere, interacțiune
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
invaziv al CHC. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ Calea de semnalizare Wingless/ β-Catenina Calea de semnalizare Wnt/β-catenină, înalt conservată evoluționar, are rol fundamental în embriogeneză și funcționează ca reglator cheie în procesele de proliferare, diferențiere, interacțiune celulară și apoptoză. Anomalii ale căii Wnt/β-catenină determinate de evenimente mutaționale și non-mutaționale au fost implicate în dezvoltarea multor tumori maligne umane printre care se numără și CHC. Activarea căii Wnt se realizează prin legarea liganzilor Wnt3a de complexul receptor (Fzd/LRP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
TGF-β au fost raportate în multe tumori maligne umane, însă mecanismele de acțiune sunt complexe, TGF-β putând exercita atât funcție oncogenică contribuind la progresia tumorală, cât și funcție de supresoare tumorală în stadiile timpurii ale tumorigenezei prin inhibarea proliferării și inducerea apoptozei [20]. Familia TGF-β prezintă trei izoforme notate TGF-β1, TGF-β2 si TGF-β3 care se leagă de receptorul TGF-β tip II. Semnalizarea începe cu legarea unui ligand al familiei TGF-β de receptorul TGF-β tip II care este o serin-treonin kinază receptoare ce
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cu efect direct asupra celulelor tumorale și endoteliale [27, 28]. Calea de semnalizare HGF/c-MET Calea de semnalizare HGF/c-MET influențează o gamă largă de activități biologice în funcție de celula țintă cum ar fi proliferarea celulară, motilitatea, protecția față de apoptoză, migrarea în matricea extracelulară și angiogeneza. Tirozin kinaza c-MET este receptorul pentru HGF (hepatocyte growth factor), o citokină multifuncțională. Prin legarea ligandului HGF, receptorul MET dimerizează și fosforilează proteinele Grb2 și Gab-1, care interacționează apoi cu membrii altor căi
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
mult, prin interacțiunea căii JNK cu alte căi oncogenice cum ar fi Wnt/β-catenină facilitează progresia tumorală [33, 34]. Deși se consideră că în general JNK funcționează ca oncogenă, în unele cazuri promovează supresia tumorală prin activarea p53 și inducerea apoptozei [35, 36]. De asemenea, JNK modulează prin fosforilare și activitatea membrilor familiei Bcl-2 dovedind rolul în apoptoză [37]. Mecanismele prin calea de semnalizare JNK și c-Jun contribuie la hepatocarcinogeneză sunt încă neclare. Câteva studii au evidențiat rolul complex al căii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
33, 34]. Deși se consideră că în general JNK funcționează ca oncogenă, în unele cazuri promovează supresia tumorală prin activarea p53 și inducerea apoptozei [35, 36]. De asemenea, JNK modulează prin fosforilare și activitatea membrilor familiei Bcl-2 dovedind rolul în apoptoză [37]. Mecanismele prin calea de semnalizare JNK și c-Jun contribuie la hepatocarcinogeneză sunt încă neclare. Câteva studii au evidențiat rolul complex al căii JNK în dezvoltarea CHC. În aceste studii a fost demonstrat efectul protector al deficienției combinate JNK și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
JNK-cJun deficiente la DEN (diethylnitrosamine). JNK promovează activitatea tumorigenică prin două mecanisme: un prim mecanism pro-tumorigenic este reprezentat de implicarea JNK în reducerea expresiei p21CIP1 și creșterea expresiei c-MYC și un altul în care reduce dimensiunile tumorilor prin creșterea apoptozei hepatocitelor și stimularea proliferării compensatorii a acestora. Analiza rezultatelor în cazul expunerii hepatocitelor la DEN a arătat că rolul JNK în promovarea tumorigenezei este mediat prin acțiunea JNK de la nivelul celulelor din micromediu (celule imune, celule Kupffer) care secretă citokine
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
transcripției, fiind o zonă țintă pentru majoritatea mutațiilor întâlnite în multe cancere umane. Proteina p53 îndeplinește în celulă multiple funcții cheie fiind implicată în controlul ciclului celular, în repararea erorilor de replicare a ADN, în instabilitatea genomică, angiogeneză și în apoptoză. Inactivarea genei TP53 realizată în special prin mutații somatice prezente în peste 50% dintre tumorile maligne umane, a fost găsită în CHC cu o frecvență cuprinsă între 30-60%, fiind considerat un eveniment genetic ,,tardiv” asociat mai mult cu progresia tumorală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]