477 matches
-
infuzie lipidică, s-a însoțit de o inhibiție proporțională a glicolizei și sintezei de glicogen. Alte studii ulterioare au demonstrat că inhibarea preluării tisulare a glucozei insulin-mediată determinată de nivelele crescute de AGL se datorează în special unui defect de fosforilare/ transport al glucozei decât unei anomalii în sinteza de glicogen (28). Ellis și colab. (14) au raportat o puternică corelație negativă între insulinosensibilitate și cantitatea de acizi grași cu lanț lung dispuși intramiocitar. Explicația poate fi existența unui exces lipidic
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
kinazei C (PKC) (36). În mușchiul scheletic al șobolanilor infuzia de Intralipid / heparină determină activarea isoformei θ a PKC. Inactivarea PKC θ la șoarecii transgenici previne anomaliile în acțiunea insulinei induse de excesul de AG (14). Activarea PKC conduce la fosforilarea resturilor de serină/ treonină ale substratului-1 al receptorului insulinic (IRS-1), cu inactivarea secundară a fosfatidil inozitol-3 Kinazei (PI3K). Rezultatul final este dispariția stimulului pentru translocarea GLUT-4 la suprafața celulară având drept consecință reducerea preluării musculare a glucozei (fig.3). Este
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
expresiei unor gene și a semnalelor de transducție, prin intermediul unor modificări redox la nivelul unor molecule critice. Stresului oxidativ, indus de concentrațiile crescute de AGL, determină și activarea PKC, via activării unei serin/treonin kinaze (IKK-β), inhibând în acest mod fosforilarea resturilor tirozinice ale receptorului insulinic și IRS-1. Rezultatul este inactivarea IRS-1 cu blocarea semnalizării insulinice. Atât direct, prin legare de PPAR, cât și indirect, prin activarea căilor semnal descrise anterior, acizii grași modifică expresia unor gene implicate în oxidarea lor
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
asociere cu stimularea producției și secreției hepatice de trigliceride explică insulinorezistența indusă de citokine. Adiponectina. Nivelele scăzute de adiponectină înregistrate la pacienții obezi și la rudele gr.1 ale pacienților cu T2DM au o relație negativă cu insulinosensibilitatea, prin scăderea fosforilării receptorului insulinic și a lipooxidării musculare. Rezistina. Un alt candidat adipocitar implicat în inulinorezistență este rezistina, așa cum sugerează unele studii pe animale cu obezitate indusă genetic sau de aport. Datele obținute din cercetări pe subiecți umani sunt contradictorii, unii experimentatori
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92256_a_92751]
-
viață. Pe lângă creșterea marcată a conținutului de lipide în miocitele scheletice (46), recent s-a constatat în paralel și o creștere a ceramidei (1). Aceasta corelează cu creșterea AGL plasmatici și constituie suportul unui mecanism de inducere a insulinorezistenței, afectând fosforilarea unei proteine implicate în contracția musculară (1). Invers, o activitate musculară crescută induce modificări profunde asupra metabolsimului și morfologiei fibrelor musculare (59, 75). Este stimulată transcrierea unor gene șia supra sintezei de proteine pe calea activării PPAR ? și ?
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92233_a_92728]
-
apariția insulinorezistenței. Alte mecanisme mult studiate au fost: defectele ce pot apărea la diferite niveluri ale căilor de transmitere a semnalului intracelular, mai ales la nivelul fosfoinozitol 3-kinazei (94) și exacerbarea semnalului inhibitorilor ce duce la creșterea transducției semnalului prin fosforilarea proteinelor. Creșterea acizilor grași circulanți, observată la obezi, poate inhiba preluarea de glucoză mediată de insulină pe calea ciclului Randle (14) și contribuie la insulinorezistența din DZ și obezitate. Hiperglicemia, pe lângă alterarea secreției de insulină, inhibă reversibil și preluarea glucozei
Tratat de diabet Paulescu by Carmina Alexandru, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92225_a_92720]
-
celula miocardică. Ca urmare, rata glicolizei în cordul diabetic scade, prin scăderea ofertei de substrat. Intracelular se acumulează cantități crescute de glucoză 6-fosfat și apare și o scădere a activității enzimei fosfofructokinaza (PFK). Rolul PFK este acela de a determina fosforilarea fructozei 1-fosfat, care se transformă, prin intermediul enzimei, în fructoză 1,6-difosfat, în cadrul căii glicolitice. Nivelurile crescute de citrat, care rezultă din ciclul Krebs, alimentat metabolic și de cantitățile mari de acetil coenzimă A rezultate din metabolizarea acizilor grași, fac ca
Tratat de diabet Paulescu by Ovidiu Brădescu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92264_a_92759]
-
care ar modifica structura tridimensională a TM sau a „cozilor” intracelulare. Astfel, la pH normal, activarea STNH-1 este consecința unei multitudini de factori, printre care factori de creștere, antigene, forbol-esteri, și contracția spațiului intracelular (shrinkage); această activare se face prin fosforilarea anumitor locusuri situate pe domeniile intracelulare ale moleculei, de către o STNH-1 kinază încă neidentificată. Activarea constă în creșterea rapidă a afinității situsurilor intracelulare de legare pentru protonii citoplasmatici, care sunt eliminați extracelular în schimbul intrării Na și a apei, cu creșterea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
sunt eliminați extracelular în schimbul intrării Na și a apei, cu creșterea consecutivă a volumului și pH-ului celular. Studii experimentale recente [222] tind să confirme faptul că STNH-kinaza este o serin-kinază MAPK-dependentă, codificată p90RSK, iar activarea STNH-1 se face prin fosforilarea unui rest de serină din poziția 703 (S703). Implicarea STNH în patogeneza BDR Activitatea STNH a fost găsită semnificativ crescută la pacienții diabetici cu BDR [243], caracteristică genetică având ca marker hiperexpresia sistemului intracelular al proteinei G. Alterarea activității STNH
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cele două fenomene fiind astfel manifestări diferite ale aceluiași proces fiziopatologic sau expresii diferite ale unui defect proximal comun [84]. O ipoteză alternativă este că insulinorezistența per se induce disfuncție endotelială prin scăderea ratei de utilizare a glucozei, datorită unei fosforilări deficitare a substratelor 1 și 2, urmată de activarea redusă a PI3K și Akt/PKB [140]; în aceste condiții, nivelul bazal al expresiei eNOS este redus, iar capacitatea insulinei de a stimula sinteza NO este amputată. Cea de-a doua
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
interferează cu metabolismul energetic al fibrelor musculare striate nu este complet cunoscut; s-a constatat că NEFA nu influențează rata de autofosforilare a receptorului insulinic, ceea ce înseamnă că nivelurile crescute ale NEFA alterează semnalul de transducție („cascada”) în aval de fosforilarea substratului IRS. S-a constatat că nivelurile crescute ale NEFA scad capacitatea insulinei de a activa PI3K cu până la 90%, ceea ce sugerează că acest efect este cel puțin în parte responsabil de deficitul de sinteză/eliberare endotelială a NO din cadrul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
vasoactive, dintre care cea mai importantă este NO (dar și prostacicline, endotelină, factor hiperpolarizator etc). Mecanismul prin care se produce eliberarea flux-dependentă a NO este creșterea expresiei izoformei endoteliale a NO-sintetazei (eNOS) printr-o cale non-receptor și anume printr-o fosforilare dependentă de sistemul kinazic AKT. În continuare, NO difuzează subendotelial și produce relaxarea fibrelor musculare netede prin activarea guanilat-ciclazei membranare [145]. a. Stressul oxidativ și vasodilatația endotelio-dependentă Eliberarea de ROS în peretele vascular, în special în urma oxidării LDL și activării
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
sunt endoglina la nivelul endoteliilor sau receptorul tip II al IGF-1 pentru celulele mesangiale. Fixarea complexelor astfel formate la nivelul RII și RI activează o serin- treonin protein-kinază localizată în domeniul intracelular al RI, care activează la rândul său prin fosforilare în cascadă o serie de factori de transcripție intracelulari, cunoscuți sub denumirea comună de Smad. Până în prezent au fost identificate 10 proteine Smad, dintre care Smad 2,3 și 4 au rolul de transducție a semnalului la nivelul nucleului [153
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
prezent au fost identificate 10 proteine Smad, dintre care Smad 2,3 și 4 au rolul de transducție a semnalului la nivelul nucleului [153]; Smad 6 și 7 li se atribuie rolul de a inhiba/finaliza acțiunea TGF-? prin blocarea fosforilării Smad 3 și 4. Acțiunea complexului Smad la nivelul nucleului constă în activarea, într-o manieră specifică fiecărui tip de țesut, a factorilor de transcripție nucleari, urmată de exprimarea sau inhibarea expresiei a numeroase gene. Rolurile TGF-? la nivelul rinichiului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de apoptoză al podocitelor, în urma studiilor pe culturi celulare expuse la TGF-?. În producerea acestui efect au fost incriminate două mecanisme principale: activarea căii transducționale a MAPK și inhibarea concomitentă a sistemului NF-kB. Mecanismul MAPK-dependent principal constă în activarea prin fosforilare a fracțiunii p38 , al cărei rol este cunoscut în declanșarea răspunsului apoptotic în celulele expuse la stress (mecanic, osmotic) sau la citokine. Un alt mecanism MAPK-dependent este expresia genei proteinei proapoptotice Bax, urmată de translocarea acesteia la nivel mitocondrial; acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
din acromegalie sau gigantism. Mesagerii secunzi prin care acționează hGH hGH acționează prin intermediul unor mesageri secunzi din familiile JAK2 și STAT (STAT 56). Dimerizarea a doi receptori pentru hGH sub acțiunea hGH le crește afinitatea pentru proteinele JAK2, conectându-le. Fosforilarea proteinelor JAK2 le va transforma în agenți catalizatori ai fosforilării proteinelor STAT (STAT 5b). Odată fosforilate, proteinele STAT (STAT 5b) dimerizează și pătrund intranuclear, unde se fixează în regiunea promotor a genelor dependente de GH, activând procesele de transcripție a
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
hGH acționează prin intermediul unor mesageri secunzi din familiile JAK2 și STAT (STAT 56). Dimerizarea a doi receptori pentru hGH sub acțiunea hGH le crește afinitatea pentru proteinele JAK2, conectându-le. Fosforilarea proteinelor JAK2 le va transforma în agenți catalizatori ai fosforilării proteinelor STAT (STAT 5b). Odată fosforilate, proteinele STAT (STAT 5b) dimerizează și pătrund intranuclear, unde se fixează în regiunea promotor a genelor dependente de GH, activând procesele de transcripție a mARN (planșa 3). Efectele hGH Majoritatea efectelor de stimulare a
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
insulinic. Legarea IGF-I de subunitățile alfa ale receptorului determină o transformare structurală a acestuia, care favorizează autofosforilarea unor radicali tirozinici din subunitățile beta. Ca urmare a acestui proces, este posibilă activarea unei tirozin kinaze, care declanșează un lanț de fosforilări consecutive a unor mesageri secunzi ce se vor finaliza prin stimularea mecanismelor implicate în fenomene de creștere și diferențiere (planșa 5). 1.2.1.3. Proteine de transport Atât hGH, cât și factorii insulin like circulă în plasmă legați de
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
sănătoși sau adulții cu aceeași afecțiune. în pofida creșterii nivelului de GH, nivelul de IGF-I e normal sau poate fi uneori chiar scăzut, probabil din cauza scăderii producției hepatice cauzate de nivelul mic de expresie hepatică a GHR . Uremia cauzează scăderea fosforilării și translocării intranucleare a proteinelor STAT, determinând astfel o rezistență postreceptor la acțiunea GH . Uremia duce la creșterea nivelului IGFBP 1, astfel încât, chiar dacă nivelul de IGF-I și IGF-II e normal, acțiunea lor periferică e inhibată de excesul de legare
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
stimula proliferarea condrocitară la nivelul cartilagiilor de creștere. Receptorul pentru GH are trei regiuni: o regiune extracelulară, cu afinitate pentru GH, o regiune transmembranară, cu rol în dimerizarea cu al doilea receptor pentru GH, și o regiune intracelulară, care declanșează fosforilarea proteinelor JAK. Fragmentul extracelular are o structură identică cu proteina de transport în sânge a GH, GH binding protein (GHBP), ambele structuri proteice provenind dintr-o genă comună. De aceea, nivelul de GHBP este informativ pentru capacitatea de sinteză a
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
of General Practitioners). Planșa 3. Efecte intracelulare ale hGH. hGH se leagă de fragmentul extracelular al receptorului pentru GH (GHR), determinând dimerizarea a doi receptori (1). Creșterea afinității GHR pentru JAK2 (Janus kinase 2) determină fixarea sa de GHR și fosforilarea sa (2). JAK2 dobândește capacitatea de a cataliza fosforilarea STAT, care va dimeriza (3). Complexul dimeric STAT dobândește capacitatea de factor de transcripție. El va pătrunde intranuclear și se va conecta de regiunea-promotor a degenelor reglate de hGH (4), activând
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
hGH se leagă de fragmentul extracelular al receptorului pentru GH (GHR), determinând dimerizarea a doi receptori (1). Creșterea afinității GHR pentru JAK2 (Janus kinase 2) determină fixarea sa de GHR și fosforilarea sa (2). JAK2 dobândește capacitatea de a cataliza fosforilarea STAT, care va dimeriza (3). Complexul dimeric STAT dobândește capacitatea de factor de transcripție. El va pătrunde intranuclear și se va conecta de regiunea-promotor a degenelor reglate de hGH (4), activând procesul de transcripție prin intermediul ARN polimerazei tip 2 (5
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
având un efect hiperglicemiant, determinând rezistență la acțiunea insulinei. Planșa 5. IGF-I se leagă de subunitățile alfa (extracelulare) ale receptorului său membranar (1). Acest eveniment permite autofosforilarea subunităților beta (transmembranare) (2), care, la rândul ei, declanșează o cascadă de fosforilări succesive ce activează Ras (proteină G membranară) (3) și, consecutiv, MAPK (mitogen activated protein kinase) (4). Aceasta din urmă va determina activarea unor factori de transcripție implicați în procesele de creștere și diferențiere celulară. Planșa 6. Atât hGH, cât și
Tulburările de creștere: ghid de diagnostic și tratament by Dumitru Brănișteanu () [Corola-publishinghouse/Science/92272_a_92767]
-
semnalului din procesul de activare a limfocitelor este declanșată o succesiune de evenimente biochimice în urma unei reacții încrucișate dintre receptorii de suprafață celulară, pe limfocite. Gruparea domeniilor citoplasmatice ale moleculelor receptoare de antigenă din limfocite activează diferite enzime care reglează fosforilarea proteinelor. Ca urmare a acțiunii acestora are loc o creștere a concentrației intracelulare de calciu, fiind activată totodată proteinkinaza C desemnată PkC (fig. 8.8). Nivelul crescut al concentrației intracelulare de calciu activează enzima calci-neurina care, la rândul său, activează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
apare în două repetiții succesive, la nivelul cozii intracelulare a unui receptor. Atunci când sunt adăugate grupe fosfat la restul tirozină (Y) al acestei secvențe de către o tirozinkinază este declanșată o cascadă se semnalizare în interiorul celulei. De regulă, această reacție de fosforilare urmează după ce FcR interacționează cu ligandul său. În sectorul intracelular al lui FcγRΙΙΑ este prezent un ITAM și fosforilarea sa induce fagocitoza în macrofage. Celelalte două tipuri de FcγR, respectiv FcγRI și FcγRIIIA nu au un ITAM, dar pot transmite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]