477 matches
-
să punem cap la cap mai multe observații pentru a ne explica tulburarea energetică profundă din T2DM. Datorită hiperglicemiei (impusă fortuit ca marker al diabetului), tulburarea metabolismului lipidic a fost studiată mult mai târziu. Metabolismul energetic înseamnă în primul rând fosforilările oxidative generatoare de ATP, iar acestea înseamnă funcția mitocondrială (5, 8). Ca organite minuscule, cu particularități legate de tipul de celule în care au fost studiate, analiza lor detaliată nu a fost posibilă decât în ultimii ani. Când vorbim despre
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
confirmatoare pentru acest concept. Ei constată că, la descendenții tineri, slabi și aparent sănătoși ai părinților cu T2DM, se poate pune în evidență o tulburare în metabolismul intramiocitar al acizilor grași, care poate fi produs de un defect moștenit în fosforilarea oxidativă mitocondrială. Acest defect poate fi dat de o scădere a volumului și/sau numărului de mitocondrii, care la rândul său poate fi explicat prin scăderea raportului dintre tipul I și tipul II de fibre musculare (tipul I funcționând pe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
coactivator al transcrierii unor enzime esențiale pentru β-oxidarea mitocondrială a acizilor grași, posibila tulburare primară din T2DM ar putea fi la acest nivel (mitocondrial). În consecință, defectul primar („nodul gordian”, cum îi spune Taylor) ar putea fi identificat la nivelul fosforilării oxidative mitocondriale, generatoare de insulinorezistență în mușchi. Insulinorezistența ar fi, de fapt, tulburarea căreia secreția β-celulară ar trebui să-i facă față. Când capacitatea secretorie β-celulară este limitată (caracteristică genetic determinată), după un timp, diabetul va apare. Tulburarea primară în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]
-
efect antiproliferativ, ceea ce a dat de gândit celor care caută viitoare terapii oncologice (R. E. Moellering și colab., 2009; Katherine Bagley, 2009, ș.a.). Se remarcă faptul că porțiunea aflată în domeniul intracelular (intracitoplasmatic) este hidrofilă (COOH), ceea ce îi oferă posibilitatea fosforilării și a cuplării cu diferite enzime ce compun cascada de substanțe purtătoare de mesaj, cascadă ce va „curge“ către nucleu inițiind decizia multiplicării celulei. Este de reținut că ab initio, receptorii sunt inactivi din punct de vedere catalitic, atâta timp cât, aflați
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cele două capete: NH2=hidrofobic și COOH=hidrofilic; în registrul inferior se observă situsurile de glucozidare în porțiunea extra celulară, buclele intracelulare și intracelulare, precum și o ramură hidrofilă cu terminație COOH, pe care se află câteva situsuri unde se produce fosforilarea receptorilor activați de ligand. De asemenea, receptorii sunt permanent cuplați cu diferite canale ionice care traversează membrana celulară. Această aranjare (fig. 2-19) sugerează că receptorii sunt implicați și într-o operă de control a permeabilității membranei pentru ioni. drumul mesAjului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
receptorul tirozinkinazic specific. Acest eveniment are loc la suprafața exterioară a membranei celulare. b) Activarea receptorului care urmează (reamintim că înainte de cuplarea cu primul mesager orice receptor este inert din punct de vedere fiziologic) constă în procesul de dimerizare și fosforilare. Este vorba de activarea catalitică a acelei părți a receptorului aflată la partea internă a membranei sau în citosol (DIC în fig. 2-13). Aceste prime două evenimente din dinamica transmiterii mesajelor prin intermediul receptorilor de tip tirozinkinazic sunt schematizate în fig
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să analizăm decât rolul, atât fiziologic cât și patologic, al proteinei ras în multiplicarea celulară. De îndată ce Ras este activată, ea se asociază cu serin/treoninkinaza Raf-1. Recrutarea serin/treoninkinazei Raf-1 la partea internă a membranei plasmatice provoacă activarea ei, apoi fosforilarea unei kinaze cu dublă specificitate MEK. Această activare induce: a) dubla fosforilare a Map-kinazei (fosforilare atât a unui reziduu tirozină, cât și a unuia treonină); b) apariția unui semnal care permite translocarea unei cantități de Map-kinază în nucleul celular (MAP-K
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în multiplicarea celulară. De îndată ce Ras este activată, ea se asociază cu serin/treoninkinaza Raf-1. Recrutarea serin/treoninkinazei Raf-1 la partea internă a membranei plasmatice provoacă activarea ei, apoi fosforilarea unei kinaze cu dublă specificitate MEK. Această activare induce: a) dubla fosforilare a Map-kinazei (fosforilare atât a unui reziduu tirozină, cât și a unuia treonină); b) apariția unui semnal care permite translocarea unei cantități de Map-kinază în nucleul celular (MAP-K). În interiorul nucleului, Map-kinaza găsește și fosforilează proteina p62TCF. Această proteină, de îndată ce este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
De îndată ce Ras este activată, ea se asociază cu serin/treoninkinaza Raf-1. Recrutarea serin/treoninkinazei Raf-1 la partea internă a membranei plasmatice provoacă activarea ei, apoi fosforilarea unei kinaze cu dublă specificitate MEK. Această activare induce: a) dubla fosforilare a Map-kinazei (fosforilare atât a unui reziduu tirozină, cât și a unuia treonină); b) apariția unui semnal care permite translocarea unei cantități de Map-kinază în nucleul celular (MAP-K). În interiorul nucleului, Map-kinaza găsește și fosforilează proteina p62TCF. Această proteină, de îndată ce este fosforilată, se asociază
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
schițate etapele și mesagerii chimici proprii fiecărei asemenea căi. În lucrarea de față nu intră însă explicitarea tuturor căilor de semnalizare schițate în fig. 2-27. Am considerat că însăși simpla citare a marii varietăți de enzime și procese în care fosforilarea și defosforilarea joacă un rol de seamă, îngreunează înțelegerea esențialului. Astfel, pentru subiectul pe care ni l-am propus, interesează doar semnalizările induse de factorii de creștere (TGFα, EGF), factorii de supraviețuire (IGF1), factorii Wnt, stimulii metricei extracelulare și, ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de frontieră G2/M. l p34cdc2 (34.000 daltoni, codificată de gena cdc 2) este o serintreonină care, așa cum am arătat mai înainte, intră în componența MPF. Această proteină este inactivă când este fosforilată la nivelul treoninei și tirozinei. Respectiva fosforilare este făcută la om de proteina G0src. În momentul în care p34cdc2 cedează, fosforul altor proteine, ea devine activă și formează complexul MPF cu ciclina. Rolul „cheie“ al acestei proteinkinaze p34cdc2 constă în fosforilarea histonei H1 urmată de condensarea cromatinei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la nivelul treoninei și tirozinei. Respectiva fosforilare este făcută la om de proteina G0src. În momentul în care p34cdc2 cedează, fosforul altor proteine, ea devine activă și formează complexul MPF cu ciclina. Rolul „cheie“ al acestei proteinkinaze p34cdc2 constă în fosforilarea histonei H1 urmată de condensarea cromatinei cu formarea cromozomilor; fosforilarea proteinelor centrozomale asociate centriolilor și microtubulilor (operație de reorganizare a citoscheletului); fosforilarea laminei - proteina asociată cu membrana nucleară (această membrană se va sparge ca să permită constituirea fusului mitotic și migrarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
om de proteina G0src. În momentul în care p34cdc2 cedează, fosforul altor proteine, ea devine activă și formează complexul MPF cu ciclina. Rolul „cheie“ al acestei proteinkinaze p34cdc2 constă în fosforilarea histonei H1 urmată de condensarea cromatinei cu formarea cromozomilor; fosforilarea proteinelor centrozomale asociate centriolilor și microtubulilor (operație de reorganizare a citoscheletului); fosforilarea laminei - proteina asociată cu membrana nucleară (această membrană se va sparge ca să permită constituirea fusului mitotic și migrarea ulterioară a cromozomilor în cele două celule fiice). Aceeași operațiune
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteine, ea devine activă și formează complexul MPF cu ciclina. Rolul „cheie“ al acestei proteinkinaze p34cdc2 constă în fosforilarea histonei H1 urmată de condensarea cromatinei cu formarea cromozomilor; fosforilarea proteinelor centrozomale asociate centriolilor și microtubulilor (operație de reorganizare a citoscheletului); fosforilarea laminei - proteina asociată cu membrana nucleară (această membrană se va sparge ca să permită constituirea fusului mitotic și migrarea ulterioară a cromozomilor în cele două celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
centrozomale asociate centriolilor și microtubulilor (operație de reorganizare a citoscheletului); fosforilarea laminei - proteina asociată cu membrana nucleară (această membrană se va sparge ca să permită constituirea fusului mitotic și migrarea ulterioară a cromozomilor în cele două celule fiice). Aceeași operațiune de fosforilare înlesnește desfacerea acelor molecule de proteine „lipite“ de catenele de ADN (binding proyeins), permițând condensarea cromatinei (individualizarea cromozomilor). 2.2.9.3. Sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular. Legătura sa cu carcinogeneza virală cum este și firesc, întreaga
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în genomul uman la nivelul genei pentru ciclina A, a fost găsită în hepatocarcinoame consecutive infecției hepatitice B.13 un alt exemplu îl constituie ciclina E. Așa cum am arătat, această ciclină, asociată kinazei cdk2, fosforilează proteina Rb (frână a multiplicării). Fosforilarea inactivează p.Rb, astfel că o serie de proteine activatoare ale ciclului celular scăpate de frâna p.Rb, își pot desfășura nestingherite acțiunea promulti plicare. una dintre ele este E2F, care am văzut că este un important factor transcripțional. Ciclul celular și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
îndeobște închisă). Celula detectează lipsa de acoperire „pe care o consideră“ ca fiind o vătămare a ADN și astfel, folosind frâna moleculară p53, își stopează creșterea. Proteina 53, la rându-i, activează p21WAF1, care blochează acțiunea câtorva CDK, prevenind astfel fosforilarea pRb. Fără pRB hiperfosforilat, câteva gene critice pentru tranziția G1/S nu sunt transcrise, blocând ciclul celular (fig. 3-42). Oprirea ciclului celular în cazul sesizării de către celulă a scurtării telomerelor sale, nu înseamnă scoaterea acelei celule din cursa pentru supraviețuire
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
are o structură și așezare relativ asemănătoare cu cele ale proteinei E1A aparținând adeno virusurilor. Sunt prezente două regiuni conser vatoare CR I și CR II (aceasta cu site-ul LXCXE de „agățare“ la proteina „frână“ p.RB. Siturile de fosforilare sunt indicate cu CK II (Caseinkinaza II). Proteina p.7 a HPV 16 este implicată în cancerul de col uterin. Această neoplazie este urmarea unei infecții persistente (cronice) cu ceea ce numim HR-HPV (High Risk Human Papilloma Virus). În respectivele infecții
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cascadă“, care constau din transducția (traducerea) sem nalelor de alarmă și transportul lor la nivelul unor efectori ce declanșează „la concret“ răspunsul celular. Proteinele codificate de genele ATM și ATR acționează în primul rând asupra proteinei 53, activând prin fosforilare această frână celulară. Scopul este clar: celula cu defecte în structura ADN trebuie să fie oprită de a merge mai departe pe drumul multiplicării. Senzorii proteinici ATM și ATR lucrează fie direct, fie indirect asupra proteinei p.53 (fig. 3-59
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de multiplicare celulară. Interesant pentru patologia replicării ADN, inclusiv a reparării ADN (a se vedea mai departe la pp. 242-244), este că în maladia ereditară cunoscută sub numele de ataxiatelangiectazia, cauzată de pierderea funcției genei ATM (care codifică o kinază), fosforilarea factorului de replicare RPA este vizibil întârziată. Această deficiență predispune la apariția de neoplazii maligne. Integritatea genei BRCA1 (implicit a proteinei Brca1) este necesară pentru desfășurarea în bune condițiuni a procesului. Proteina Rad51 are misiunea de a căuta omologiile și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
afecțiuni, cum sunt hepatitele de origine etilică, hepatita fulminantă sau NASH (non-alcoholic Fatty Liver Disease) din sindromul metabolic caracterizat prin obezitate viscerală, insulinorezistență, dislipidemie și hipertensiune arterială. COMPLEXUL 1 (format din tRaDD-tRaF și Rip) activează proteina nFkβ. Mai departe, prin fosforilări în lanț asupra complexului iKK α, β și γ, se ajunge la proteina ikB, care, fosforilată la rându-i, liberează proteinele p.65 și p.50. Acestea vor pătrunde în nucleul celular și vor activa genele antiapoptotice C-iap-1, C-iap2, xiap
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
permite să părăsească citoplasma și să migreze în nucleu. O serie de factori externi (cum ar fi o proteină-ligand elaborată de virusul HtLV și care „se prinde“ de un receptor specific aflat pe membrana celulei) transmit mesaje care duc la fosforilarea (inactivarea) „paznicului“ ikB, astfel că moleculele nFkB eliberate, se constituie în tetrameri care, reușind de data asta migrația în nucleu, se fixează pe secvențele-țintă ggggaCtttCC din structura ADN și stimulează puternic transcripția genelor care posedă aceste secvențe nucleotidice. În altă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
4. Tirozinproteinkinaze intracelulare, care au rolul de a fosforila „ținta proteinică“ la nivelul tirozinei. Numeroase oncogene au acest rol fiziologic. Respec tivele tirozinproteinkinaze sunt prezente de obicei submem branar, dar se pot găsi și în citosol. Participă la reacții de fosforilare în cascadă. 5. Proteinkinazele citosolice solubile, care acționează asupra reziduurilor serină și treonină. 6. Proteinele nucleare (cu viață foarte scurtă), sunt produsul unor oncogene al căror rol fiziologic este reglajul transcripțional. Printre aceste proteine se află și receptorii hormonali. 7
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mo zomială, observată frecvent în celulele LTA. Aceasta este asociată cu leucemogeneză prin generarea de instabilitate cromozomială. În liniile celulare transformate cu HTLV 1, gena p53, știută ca frână a multipli cării celulare, este supraexprimată dar, din păcate, afectată funcțional. Fosforilarea p53 la Ser15 se observă la liniile celulare transformate cu HTLV 1 și inac ti vează p53 prin blocarea interacțiunii sale cu factori de tran scrip ție bazali. [20] Inactivarea acestei gene supre soare majore a cancerului în colaborare cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de atacul limfocitelor nK (natural Killer) și al limfocitelor T citotoxice. Alte proteine codificate de genomul HHV-8 întrerup căile de semnalizare care duc mesaje de la suprafața celulelor la aparatul genic din nucleu. orf45 de pildă, codifică o proteină care, blocând fosforilarea receptorilor, oprește ca „semnalul de alarmă“ care ar trebui să declanșeze producția și secreția de interferoni să ajungă la receptorii țintă din membrana nucleului. Astfel virusul se ferește de acțiunea distructivă a interferonilor. Alte proteine codificate de virusul Kaposi sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]