2,287 matches
-
tip II este insuficientă pentru a cliva direct caspazele efectoare. Cantitatea mică de caspază-8 clivează proteina BID și induce activitatea mitocondrială apoptogenică și, în final, activează caspazele efectoare (Barnhart și colab., 2003). În tumori, mecanismul ocolirii apoptozei implică hipermetilarea regiunii genice care conține caspaza-8 și implicit blocarea expresiei genei pentru această caspază. În celulele tumorale, metilarea genei pentru caspaza-8 este înalt specifică; genele înrudite cum sunt cele care codifică pentru caspaza-10 și respectiv pentru c-Flip (ambele făcând parte din același
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
conține caspaza-8 și implicit blocarea expresiei genei pentru această caspază. În celulele tumorale, metilarea genei pentru caspaza-8 este înalt specifică; genele înrudite cum sunt cele care codifică pentru caspaza-10 și respectiv pentru c-Flip (ambele făcând parte din același cluster genic) nu sunt hipermetilate (Fulda și colab., 2001). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 480 30.2.5.3. Caspaza-10 (MCH4, FLICE 2) Caspaza-10 umană conține 479 aminoacizi, are 54,6 kDa și prezintă două subunități: P23/17 și respectiv P12. Mutațiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
XIAP, cIAP1, cIAP2, ILP2 și ML-IAP, caracterizate prin prezența a trei domenii BIR omoloage și a unui motiv RING finger. Existența a trei domenii BIR în structura unei proteine IAP sugerează existența unei gene ancestoare, care a evoluat prin duplicație genică și acumulare de noi mutații. XIAP este prima proteină inclusă în această clasă, dar este insuficient caracterizată. XIAP se leagă și inhibă caspazele 3, 7 și 9 (Deveraux și colab., 1998). cIAP1 și cIAP2 sunt exprimate în cele mai multe țesuturi umane
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
progresia cancerului pot fi influențate de o varietate de alterări genetice determinate fie de mutații ereditare sau somatice, fie de modificări epigenetice precum imprinting-ul genetic, metilarea ADN și modificarea histonelor. Imprinting-ul genetic (denumit și imprinting-ul genomic) este definit ca expresia genică dependentă de originea parentală a alelelor (fig.31.1). În ultimele decade, imprintingul a fost asociat cu diferite maladii umane, inclusiv cancerul. Contribuția inegală a celor două genomuri, matern și patern, în dezvoltarea unui organism nou, a fost descoperită în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
că mecanismul heterocromatinizării specific eucariotelor nu este încă elucidat, studii detaliate au fost efectuate la Drosophila asupra fenomenului variegării. S-a constatat că variegarea este determinată de rearanjamentele cromozomale care poziționează genele în aproprierea heterocromatinei constitutive, responsabilă de represia expresiei genice (Locke și colab., 1988; Lloyd și colab., 1999). Comparând datele obținute la Drosophila cu tumorigeneza de la mamifere, a fost emisă ipoteza implicării genelor modificatoare (prin formarea de domenii heterocroma-tinice) în inactivarea genelor amprentate. Conform acestei ipoteze, poziționarea genelor modificatoare în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1999). Comparând datele obținute la Drosophila cu tumorigeneza de la mamifere, a fost emisă ipoteza implicării genelor modificatoare (prin formarea de domenii heterocroma-tinice) în inactivarea genelor amprentate. Conform acestei ipoteze, poziționarea genelor modificatoare în cromozomii sexului este responsabilă de amprentarea genică diferențiată în funcție de originea gametică. Imunogenetică și Oncogenetică 495 31.1.2. PATTERN-UL TEMPORAL DE REPLICARE AL GENELOR AMPRENTATE Majoritatea studiilor realizate pe gene amprentate au indicat faptul că imprinting-ul genetic implică și elemente de control regional. Astfel, analiza pattern
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
date au fost confirmate și pentru genele umane amprentate (Özçelik și colab., 1992). 31.1.3. METILAREA ADN Metilarea ADN prezintă un pattern specific de-a lungul generațiilor celulare și joacă un rol important în procesele de reglare a expresiei genice, în special în represia transcripției. Datele experimentale au arătat că metilarea ADN poate interveni în imprinting-ul genetic (Carlson și colab., 1992). Regiunea IGF2-H19 a reprezentat un bun exemplu în ceea ce privește studiul metilării și imprintingului genetic. Genele H19 și IGF2 aparțin unui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
determinarea diferențelor individuale sau între specii și susceptibilitatea conferită de aceste polimorfisme pentru diverse boli sunt încă neelucidate. Metilarea reprezintă o modificare epigenetică ce nu alterează structura primară a ADN, fiind un proces important în dezvoltarea normală, pattern-ul expresiei genice și stabilitatea genomică. Acest proces al metilării este în strânsă legătură cu complexul cromatinic și este influențat de modificările structurale ale histonelor, de regulă alterate în celulele canceroase (Kouzarides, 2007). Deși metilarea este adesea asociată cu represia transcripției, există cel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și diagnosticul cancerului de prostată, fiind de asemenea indicatori clinicopatologici pentru un prognostic nefavorabil. Pentru cancerul de prostată a fost demonstrată expresia bialelică a IGF2 atât în leziunile canceroase cât și în țesuturile histologic normale. Aceasta a sugerat o expresie genică cu un pattern regional care permite IGF2 să participe ca un factor de creștere esențial în transformarea malignă a subpopulațiilor de celule prostatice (Jarrard și colab., 1995). Metilarea unor gene, cum ar fi RASSF1A, CRBP1, APC și RARb2 a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o consecință a transformării neoplazice, totuși importanța IGF2 în cancerele umane este susținută de asocierea dintre sindromul Beckwith-Wiedemann (care prezintă expresia bialelică a IGF2) și diverse cancere umane. Imprinting-ul genetic și metilarea ADN sunt mecanisme importante de reglare a expresiei genice, identificarea pierderii imprinting-ului și a unui patern aberant de metilare putând constitui un biomarker cu valoare predictivă pentru progresia și răspunsul la tratament al tumorilor. În ultimii ani, studiul imprinting-ului și metilării au adus noi informații referitoare la țintele afectate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru progresia și răspunsul la tratament al tumorilor. În ultimii ani, studiul imprinting-ului și metilării au adus noi informații referitoare la țintele afectate de modificarea acestor procese în cancere umane și a mecanismelor care produc modificări ce determină alterarea expresiei genice. Prin utilizarea modelelor animale în studiul genelor amprentate a devenit posibilă analiza mecanismelor care stau la baza acestui proces. În viitor, cercetările se vor axa pe studiul secvențelor țintă ale metilării aberante în cancer care afectează imprinting-ul în tumorigeneză, determinarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vor axa pe studiul secvențelor țintă ale metilării aberante în cancer care afectează imprinting-ul în tumorigeneză, determinarea mecanismelor reglatorii afectate în cancere, identificarea de factori reglatori ai metilării și demetilării ADN cu potențial terapeutic. Capitolul 32 VACCINAREA GENETICĂ ȘI TERAPIA GENICĂ ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI ȘI AL ALTOR BOLI CU ETIOLOGIE VIRALĂ 32.1. VACCINURILE PE BAZĂ DE ADN RECOMBINANT - VACCINURI GENETICE Vaccinarea ADN deschide o eră nouă în istoria medicinii umane. Ea are la bază realizarea unui construct molecular reprezentat în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
infecțios. Israel și colaboratorii (1979) au arătat că dimeri ai genomului virusului Polyoma, legați în succesiunea cap-la-coadă, realizează seroconversia animalelor inoculate. Will (1984) a raportat exprimarea informației ereditare pentru hepatita B, în experiențe asemănătoare. Cap. 32. Vaccinarea genetică și terapia genică în tratamentul cancerului și al altor boli cu etiologie virală Expresia genică in vivo a ADN plasmidial a fost ulterior studiată în legătură cu posibilitatea sintezei insulinei, în abordările de terapie genică, la animalele vii (Dobensky, 1985). Cercetări elegante, efectuate de Jon
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Polyoma, legați în succesiunea cap-la-coadă, realizează seroconversia animalelor inoculate. Will (1984) a raportat exprimarea informației ereditare pentru hepatita B, în experiențe asemănătoare. Cap. 32. Vaccinarea genetică și terapia genică în tratamentul cancerului și al altor boli cu etiologie virală Expresia genică in vivo a ADN plasmidial a fost ulterior studiată în legătură cu posibilitatea sintezei insulinei, în abordările de terapie genică, la animalele vii (Dobensky, 1985). Cercetări elegante, efectuate de Jon Wolff (1990), de la Universitatea din Wisconsin, au evidențiat expresia pe termen lung
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
B, în experiențe asemănătoare. Cap. 32. Vaccinarea genetică și terapia genică în tratamentul cancerului și al altor boli cu etiologie virală Expresia genică in vivo a ADN plasmidial a fost ulterior studiată în legătură cu posibilitatea sintezei insulinei, în abordările de terapie genică, la animalele vii (Dobensky, 1985). Cercetări elegante, efectuate de Jon Wolff (1990), de la Universitatea din Wisconsin, au evidențiat expresia pe termen lung a plasmidelor injectate in vivo. Cercetările au permis să se susțină ideea că acizii nucleici purificați pot fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vaccinurile ADN menite să stimuleze răspunsul imun antitumoral oferă promisiuni pentru profilaxia și tratamentul neoplaziilor. Scopul major al strategiilor de utilizare a genelor în vaccinare este acela de a spori eficiența procesului transfecției in vivo și expresia consecutivă a produsului genic codificat de genele de interes. Pentru calea de imunizare intramusculară, soluțiile saline simple pot fi cărăuși potriviți ai ADN injectat (Ulmer și colab., 1993). Coadministrarea agenților toxici, cum ar fi anestezicul bupivicaina și cardiotoxina, împreună cu ADN, poate amplifica transferul genic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genic codificat de genele de interes. Pentru calea de imunizare intramusculară, soluțiile saline simple pot fi cărăuși potriviți ai ADN injectat (Ulmer și colab., 1993). Coadministrarea agenților toxici, cum ar fi anestezicul bupivicaina și cardiotoxina, împreună cu ADN, poate amplifica transferul genic și expresia genică in vivo (Davis și colab., 1995). Se presupune că administrarea agenților toxici provoacă leziuni ale mușchilor scheletici și evenimente consecutive de reparare, ceea ce facilitează și transferul genic în sistemul dual de introducere a genelor. Tipul de plasmid
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genele de interes. Pentru calea de imunizare intramusculară, soluțiile saline simple pot fi cărăuși potriviți ai ADN injectat (Ulmer și colab., 1993). Coadministrarea agenților toxici, cum ar fi anestezicul bupivicaina și cardiotoxina, împreună cu ADN, poate amplifica transferul genic și expresia genică in vivo (Davis și colab., 1995). Se presupune că administrarea agenților toxici provoacă leziuni ale mușchilor scheletici și evenimente consecutive de reparare, ceea ce facilitează și transferul genic în sistemul dual de introducere a genelor. Tipul de plasmid influențează eficiența expresiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi anestezicul bupivicaina și cardiotoxina, împreună cu ADN, poate amplifica transferul genic și expresia genică in vivo (Davis și colab., 1995). Se presupune că administrarea agenților toxici provoacă leziuni ale mușchilor scheletici și evenimente consecutive de reparare, ceea ce facilitează și transferul genic în sistemul dual de introducere a genelor. Tipul de plasmid influențează eficiența expresiei genice și inducerea răspunsului imun. Cele mai multe cercetări au utilizat promotorul imediat timpuriu al citomegalovirusului uman (HCMV) în realizarea unor constructe plasmidiale, pentru a intensifica expresia genică la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
in vivo (Davis și colab., 1995). Se presupune că administrarea agenților toxici provoacă leziuni ale mușchilor scheletici și evenimente consecutive de reparare, ceea ce facilitează și transferul genic în sistemul dual de introducere a genelor. Tipul de plasmid influențează eficiența expresiei genice și inducerea răspunsului imun. Cele mai multe cercetări au utilizat promotorul imediat timpuriu al citomegalovirusului uman (HCMV) în realizarea unor constructe plasmidiale, pentru a intensifica expresia genică la nivelul situsului de injecție (Foecking și Hofstetter, 1996). În vederea ameliorării eficienței expresiei genice, consecutive
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transferul genic în sistemul dual de introducere a genelor. Tipul de plasmid influențează eficiența expresiei genice și inducerea răspunsului imun. Cele mai multe cercetări au utilizat promotorul imediat timpuriu al citomegalovirusului uman (HCMV) în realizarea unor constructe plasmidiale, pentru a intensifica expresia genică la nivelul situsului de injecție (Foecking și Hofstetter, 1996). În vederea ameliorării eficienței expresiei genice, consecutive transferului ADN in vivo, au fost însă utilizați și alți promotori. Cele mai multe cercetări asupra vaccinării genetice au fost realizate în cazul injectării vaccinurilor ADN pe cale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
expresiei genice și inducerea răspunsului imun. Cele mai multe cercetări au utilizat promotorul imediat timpuriu al citomegalovirusului uman (HCMV) în realizarea unor constructe plasmidiale, pentru a intensifica expresia genică la nivelul situsului de injecție (Foecking și Hofstetter, 1996). În vederea ameliorării eficienței expresiei genice, consecutive transferului ADN in vivo, au fost însă utilizați și alți promotori. Cele mai multe cercetări asupra vaccinării genetice au fost realizate în cazul injectării vaccinurilor ADN pe cale subcutanată, intradermică sau intramusculară. Eficiența injectării depinde de capacitatea celulelor adiacente locului de injectare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în anumite cazuri, vaccinarea ADN poate oferi protecție terapeutică antitumorală. O altă cale de a ținti direct situsul tumoral cu vaccinuri ADN este aceea a plasării genei de interes sub controlul unui promotor cu specificitate de țesut, astfel că expresia genică se va desfășura numai la situsul tumoral. Această tehnică a fost utilizată într-un sistem model în care regiunea ce flanchează capătul 5’ al genei tirozinazei sau proteinei 1 tirozinaza (TRP-1) este adecvată pentru expresia genei β-galactozidazei în liniile celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în care regiunea ce flanchează capătul 5’ al genei tirozinazei sau proteinei 1 tirozinaza (TRP-1) este adecvată pentru expresia genei β-galactozidazei în liniile celulare de melanoame și în melanocitele umane și murine (Vile și Hart, 1993). De notat că expresia genică a fost detectată într-un număr mic de tipuri celulare, ceea ce denotă restricția expresiei genice. Dacă se cunosc promotori cu specificitate tumorală, este posibilă țintirea directă a tumorii cu gene corespunzătoare. Introducerea ADN mediată de receptori este o a treia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este adecvată pentru expresia genei β-galactozidazei în liniile celulare de melanoame și în melanocitele umane și murine (Vile și Hart, 1993). De notat că expresia genică a fost detectată într-un număr mic de tipuri celulare, ceea ce denotă restricția expresiei genice. Dacă se cunosc promotori cu specificitate tumorală, este posibilă țintirea directă a tumorii cu gene corespunzătoare. Introducerea ADN mediată de receptori este o a treia metodă posibilă prin care genele pot fi direcționate precis spre tumori. Această metodă a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]