474 matches
-
acestuia. În mod obișnuit, forma mitocondriei este elipsoidală, cu un diametru transversal de aproximativ 0,5 μm și longitudinal de 1 μm. Numărul mitocondriilor variază de la mai puțin de o sută la câteva mii, în funcție de nevoile energetice ale fiecărei celule. Mitocondria (figura 1) prezintă două membrane cu structură de bistrat lipidic: una externă, netedă și un internă. Membrana externă mitocondrială prezintă ca elemente particulare niște proteine cu funcție de pori nespecifici, numite porine. Ele permit difuziunea liberă a moleculelor cu dimensiuni de
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
metabolică a unei anumite celule: cu cât aceasta este mai intensă, cu atât numărul este mai mare. Explicația acestui fapt este aceea că la acest nivel sunt localizate proteinele mitocondriale răspunzătoare de transportul de electroni și fosforilarea oxidativă, funcții specifice mitocondriei după cum vom vedea într-o secțiune ulterioară. Astfel, se poate spune că activitatea metabolică (respirația mitocondrială) depinde de aria suprafeței membranei direct proporțional. De asemenea, permeabilitatea membranei interne mitocondriale este net inferioară celei externe; ea permite difuziunea liberă doar pentru
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mtDNA și declinul capacității de a realiza suficiente copii ale genelor mitocondriale, poate constitui suportul molecular atât al diabetului zaharat cât și al procesului de îmbătrânire (inclusiv al aparatului cardio-vascular, nervos sau articular). 2. Funcție. Metabolismul mitocondrial (5, 8, 28) Mitocondria este sediul metabolismului oxidativ la eucariote. Ea conține toate enzimele necesare desfășurării acestui proces: piruvat dehidrogenaza, enzimele ciclului Krebs, enzimele necesare oxidării acizilor grași și enzimele implicate în transportul de electroni și în fosforilarea oxidativă. Mitocondria reprezintă astfel „uzina energetică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mitocondrial (5, 8, 28) Mitocondria este sediul metabolismului oxidativ la eucariote. Ea conține toate enzimele necesare desfășurării acestui proces: piruvat dehidrogenaza, enzimele ciclului Krebs, enzimele necesare oxidării acizilor grași și enzimele implicate în transportul de electroni și în fosforilarea oxidativă. Mitocondria reprezintă astfel „uzina energetică” a organismului. Deoarece, după cum am mai menționat, membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru majoritatea substanțelor hidrosolubile, desfășurarea metabolismului mitocondrial impune existența unor transportori specifici care să permită următoarele procese: - accesul NADH (provenit din glicoliză) din citoplasmă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
electroni în lanțul respirator; - transferul unor metaboliți cu rol esențial în metabolismul glucozei și al acizilor grași (de exemplu oxaloacetatul, acetil-CoA și acil-CoA) între citoplasmă și matrixul mitocondrial; - transportul calciului; - pătrunderea ADP și Pi, ca substrate ale fosforilării oxidative, în mitocondrie și exportul ATP din matrixul mitocondrial în citoplasmă (locul de desfășurare a majorității reacțiilor care utilizează ATP ca sursă de energie); - eliberarea sub formă de căldură a unei părți din energia utilizată de mitocondrie pentru oxidarea diverselor substrate energetice. 2
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
ca substrate ale fosforilării oxidative, în mitocondrie și exportul ATP din matrixul mitocondrial în citoplasmă (locul de desfășurare a majorității reacțiilor care utilizează ATP ca sursă de energie); - eliberarea sub formă de căldură a unei părți din energia utilizată de mitocondrie pentru oxidarea diverselor substrate energetice. 2.1. Mitocondria nu posedă un transportor pentru NADH, ci doar electronii proveniți din oxidarea NADH-ului citosolic sunt transferați matrixului mitocondrial prin intermediul a două sisteme de transport al echivalenților de reducere. Un asemenea sistem
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
exportul ATP din matrixul mitocondrial în citoplasmă (locul de desfășurare a majorității reacțiilor care utilizează ATP ca sursă de energie); - eliberarea sub formă de căldură a unei părți din energia utilizată de mitocondrie pentru oxidarea diverselor substrate energetice. 2.1. Mitocondria nu posedă un transportor pentru NADH, ci doar electronii proveniți din oxidarea NADH-ului citosolic sunt transferați matrixului mitocondrial prin intermediul a două sisteme de transport al echivalenților de reducere. Un asemenea sistem este „șuntul glicerofosfatului”. Procesul se desfășoară în trei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
se vedea și la metabolismul muscular și hepatocitar). Șuntul glicerofosfatului permite sinteza a două molecule de ATP dintr-o moleculă de NADH supusă oxidării și este întotdeauna unidirecțional, decurgând spre lanțul respirator. O altă modalitate de acces a NADH în mitocondrie este „șuntul malat-aspartat” care presupune mai multe etape (figura 3): - oxidarea NADH sub acțiunea malat dehidrogenazei citosolice cu transformarea oxaloacetatului în malat; - malatul este transportat în matrixul mitocondrial la schimb cu alfa cetoglutaratul prin intermediul unui transportor specific; - în matrixul mitocondrial
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
bidirecțional și permite sinteza a trei molecule de ATP dintr-o moleculă de NADH supusă oxidării, fiind astfel mai eficient decât șuntul glicerofosfatului. Procesul permite atât reoxidarea NADH + H+ citoplasmatic, cât și reglarea sistemului NADH-NAD+ extra și intramitocondriale. 2.2. Mitocondria are un rol esențial în procesul de sinteză a acizilor grași, la nivelul sintezei „de novo” a acidului palmitic. Astfel, sinteza de acid gras este un proces citosolic însă materia primă este acetil-CoA care provine din glucoză în matrixul mitocondrial
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
este un proces citosolic însă materia primă este acetil-CoA care provine din glucoză în matrixul mitocondrial. Membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru acetil-CoA iar traversarea ei implică o serie de reacții cunoscute sub numele de șuntul citrat-malat (figura 4): - în mitocondrii, acetil-CoA se condensează și cu oxaloacetat și rezultă citrat (sub acțiunea citrat sintetazei); - citratul este translocat în citosol și scindat acetil-CoA și oxaloacetat (sub acțiunea citrat liazei, reacție ATP dependentă); - oxaloacetatul se reduce la malat sub acțiunea malat dehidrogenazei citosolice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
acțiunea citrat sintetazei); - citratul este translocat în citosol și scindat acetil-CoA și oxaloacetat (sub acțiunea citrat liazei, reacție ATP dependentă); - oxaloacetatul se reduce la malat sub acțiunea malat dehidrogenazei citosolice; - malatul rezultat are două posibilități de evoluție: fie trece în mitocondrie și prin oxidare regenerează oxaloacetatul, fie se decarboxilează în citosol sub acțiunea enzimei malice la acid piruvic, care se carboxilează în mitocondrie la oxaloacetat, furnizând NADPH necesar sintezei de acizi grași. Citratul este un efector metabolic extrem de important și eficient
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
reduce la malat sub acțiunea malat dehidrogenazei citosolice; - malatul rezultat are două posibilități de evoluție: fie trece în mitocondrie și prin oxidare regenerează oxaloacetatul, fie se decarboxilează în citosol sub acțiunea enzimei malice la acid piruvic, care se carboxilează în mitocondrie la oxaloacetat, furnizând NADPH necesar sintezei de acizi grași. Citratul este un efector metabolic extrem de important și eficient al glicolizei și al metabolismului lipidic prin reglarea activității fosfofructokinazei. În condiții anabolice, semnifică sinteză suficientă de ATP (se acumulează în mitocondrie
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mitocondrie la oxaloacetat, furnizând NADPH necesar sintezei de acizi grași. Citratul este un efector metabolic extrem de important și eficient al glicolizei și al metabolismului lipidic prin reglarea activității fosfofructokinazei. În condiții anabolice, semnifică sinteză suficientă de ATP (se acumulează în mitocondrie la concentrații mari de ATP în ciclul Krebs și iese în citosol) și o acumulare excesivă de lipide (citratul extramitocondrial reface acetil-CoA și astfel contribuie la lipogeneză). În condiții catabolice, semnifică o activare excesivă a lipolizei (excesul de citrat iese
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
excesivă de lipide (citratul extramitocondrial reface acetil-CoA și astfel contribuie la lipogeneză). În condiții catabolice, semnifică o activare excesivă a lipolizei (excesul de citrat iese în citosol și inhibă direct fosfofructokinaza, în acest fel scăzând utilizarea glucozei în țesuturile glucoindependente). Mitocondria este sediul beta-oxidării acizilor grași (ciclul sau spirala Lynen). Sursa este acil-CoA, un ester al coenzimei A cu acizii grași. Membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru acil-CoA, dar beta-oxidarea are loc în matrixul mitocondrial iar derivații acil-CoA se formează în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
are loc în matrixul mitocondrial iar derivații acil-CoA se formează în citosol. Resturile acil sunt transferate în matrix prin intermediul unui complex format de acil-CoA cu carnitina (carnitin acil transferaza I și II). 2.3. Alături de reticulul endoplasmic și spațiul extracelular, mitocondria reprezintă un spațiu important de depozitare a calciului. Transferul calciului se realizează în mitocondrie la nivelul membranei interne, care controlează separat influxul și efluxul de calciu. Astfel, influxul de calciu se realizează în virtutea unui diferențe de potențial care atrage cationii
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
sunt transferate în matrix prin intermediul unui complex format de acil-CoA cu carnitina (carnitin acil transferaza I și II). 2.3. Alături de reticulul endoplasmic și spațiul extracelular, mitocondria reprezintă un spațiu important de depozitare a calciului. Transferul calciului se realizează în mitocondrie la nivelul membranei interne, care controlează separat influxul și efluxul de calciu. Astfel, influxul de calciu se realizează în virtutea unui diferențe de potențial care atrage cationii în matrixul mitocondrial, în funcție de concentrația calciului extracelular. În mușchiul striat scheletic, cord și creier
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mitocondrial, în funcție de concentrația calciului extracelular. În mușchiul striat scheletic, cord și creier acest transport este independent de concentrațiile extracelulare ale calciului, realizându-se prin intermediul unui sistem antiport cu ionul de sodiu (calciul părăsește matrixul mitocondrial la schimb cu sodiul). Astfel, mitocondria (ca și reticulul endoplasmic) acționează ca sisteme tampon pentru concentrația citosolică a calciului: dacă aceasta crește, rata influxului crește în timp ce efluxul rămâne constant, iar dacă ea scade, efectul este invers. Calciul din matrixul mitocondrial are roluri extrem de importante în reglarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
influxului crește în timp ce efluxul rămâne constant, iar dacă ea scade, efectul este invers. Calciul din matrixul mitocondrial are roluri extrem de importante în reglarea activității ciclului Krebs și în apoptoză. 2.4. Producția de ATP este una din funcțiile esențiale ale mitocondriei. Lanțul respirator, fosforilarea oxidativă și ciclul Krebs sunt căi majore de sinteză a ATP. Lanțul respirator și fosforilarea oxidativă se desfășoară în membrana internă a mitocondriei, toate enzimele implicate fiind integrate în structura acesteia. Ciclul Krebs se desfășoară în matrixul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
și în apoptoză. 2.4. Producția de ATP este una din funcțiile esențiale ale mitocondriei. Lanțul respirator, fosforilarea oxidativă și ciclul Krebs sunt căi majore de sinteză a ATP. Lanțul respirator și fosforilarea oxidativă se desfășoară în membrana internă a mitocondriei, toate enzimele implicate fiind integrate în structura acesteia. Ciclul Krebs se desfășoară în matrixul mitocondrial. Lanțul respirator mitocondrial reprezintă de fapt un ansamblu de componente cu rol enzimatic prin care se realizează transportul de electroni și reoxidarea echivalenților reducători (NADH
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
cuplată a complexelor lanțului respirator și fosforilării oxidative. Transportul transmitocondrial ADP-ATP este mediat de un translocator a cărei activitate este dependentă de diferența de potențial electric de o parte și de alta a membranei interne mitocondriale, ΔΨ. Pi produs în mitocondrie este utilizat în citosol. Întoarcerea în mitocondrie pentru sinteza de ATP este mediată de un mecanism simport cu H+ coordonat de diferența transmembranară de pH, ΔpH. Ciclul Krebs reprezintă o succesiune de reacții al cărei scop este oxidarea fragmentului acetil
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
oxidative. Transportul transmitocondrial ADP-ATP este mediat de un translocator a cărei activitate este dependentă de diferența de potențial electric de o parte și de alta a membranei interne mitocondriale, ΔΨ. Pi produs în mitocondrie este utilizat în citosol. Întoarcerea în mitocondrie pentru sinteza de ATP este mediată de un mecanism simport cu H+ coordonat de diferența transmembranară de pH, ΔpH. Ciclul Krebs reprezintă o succesiune de reacții al cărei scop este oxidarea fragmentului acetil~CoA provenit din metabolismul glucidelor, lipidelor și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
pe de alta presupune un management de durată. Principiile tratamentului de urgență includ: tratamentul de reechilibrare hidroelectrolică și acidobazică, asigurarea suportului nutritiv și proceduri de eliminare totală sau parțială a metaboliților toxici acumulați (acid lactic, intermediari ai acil-CoA). 4. Implicațiile mitocondriei în apoptoză Apoptoza reprezintă un proces fiziologic prin care celulele îmbătrânite sau cu anumite modificări morfo-funcționale neletale sunt distruse cu reutilizarea conținutului citoplasmic de către macrofage sau alte celule cu proprietăți fagocitante adiacente (26). Procesul de apoptoză definește moartea celulară programată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
efect anti-apoptotic prin stimularea proteinkinazei C (PKC) - care blochează activarea calciu mediată a endonucleazelor și prin inhibarea în condiții experimentale a acțiunii proapoptotice a ceramidelor. InsP3 se leagă de un receptor specific existent în depozitele intracelulare de calciu (reticul endoplasmic, mitocondrie) și induce efecte proapoptotice prin eliberarea calciului din depozite și activarea unor proteaze specifice. CM se formează din sfingomielină sub acțiunea unei hidrolaze specifice. Ele exercită o acțiune duală asupra apoptozei. Pe de o parte sunt stimulatori ai apoptozei prin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
omologilor acestora) (26). Familia proteinelor Bcl-2 cuprinde atât membri cu proprietăți proapoptotice (Bid, Bax, Bak, Bik și Bim) cât și membri cu proproprietăți antiapoptotice (Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 și A1, Bcl-2) (22). Membri cu proprietăți proapoptotice sunt în general translocați în mitocondrie unde induc eliberarea citocromului c sau activarea caspazelor prin mecanisme variate. Membri cu proprietăți antiapoptotice își exercită acest efect în general prin inhibarea activării proteazelor ICE sau prin interferarea efectului proapoptotic al acestora. Bcl-2 reprezintă o clasă unică de protooncogene
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
proteazelor ICE sau prin interferarea efectului proapoptotic al acestora. Bcl-2 reprezintă o clasă unică de protooncogene care pot bloca apoptoza fără să afecteze proliferarea celulară (22, 26). De asemenea, se pare că interacțiunea Bax-Bad ar fi răspunzătoare de eliberarea din mitocondrie a citocromului c prin mecanisme independente de MPTP (prin constituirea unui canal specific) (6, 14). Enzimele de conversie a interleukinei-1 beta (interleukin-1β converting enzyme, ICE) și omologii acestora (ICE homologues) sunt cunoscute astăzi sub numele de caspaze (denumite astfel deoarece
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]