976 matches
-
la diabetici comparativ cu un lot martor pe o populație (caucazieni și hispanici) din SUA [61]. Această asociație nu a fost însă reconfirmată ulterior. De asemenea studiile pe familii cu T2DM nu au putut stabili existența asociere-ului între diferite polimorfisme ale genei IR și T2DM. În concluzie, deși unele mutații ale IR se pot asocia cu sindroame de insulinorezistență extremă, gena IR nu pare a juca un rol important în susceptibilitatatea genetică pentru T2DM în populația generală. Proteinele IRS reprezintă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
T2DM [3]. Ulterior au fost efectuate mai multe studii pe loturi de rude sănătoase ale pacienților cu T2DM, unele dintre acestea (dar nu toate) stabilind existența unei asociații între alela 972Arg și prezența insulinorezistenței [58]. Ulterior s-a arătat că polimorfismul Gly972Arg se asociează și cu obezitatea, iar la pacienții obezi, alela 972Arg este puternic asociată cu parametri metabolici caracteristici sindromului de insulinorezistență [10]. Mai recent s-a dovedit că la purtătorii alelei 972Arg, celulele beta au un conținut scăzut de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
de granule secretorii mature și o capacitate insulinosecretorie redusă [58]. Astfel, această mutație ar putea fi implicată în apariția insulinorezistenței dar și a unui defect insulinosecretor, putând contribui la predispoziția crescută pentru T2DM a purtătorilor. A fost descris și un polimorfism al genei IRS2 (substituția glicină-aspartat în poziția 1057) dar acesta nu s-a dovedit a fi asociat cu T2DM [13] și nici cu alterarea capacității insulinosecretorii beta celulare [42]. Altă moleculă candidată importantă de pe calea de semnalizare insulinică este reprezentată
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
endoteliului vascular și reprezintă enzima limitantă de viteză pentru clearance-ul din circulație al lipoproteinelor bogate în trigliceride, atât VLDL cât și chilomicroni. Gena lipoprotein lipazei a fost studiată mai ales drept genă candidată pentru insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu niveluri mai ridicate ale insulinemiei à jeun [75]. Aceasta sugerează că polimorfismele LPL ar putea juca un rol
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pentru clearance-ul din circulație al lipoproteinelor bogate în trigliceride, atât VLDL cât și chilomicroni. Gena lipoprotein lipazei a fost studiată mai ales drept genă candidată pentru insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu niveluri mai ridicate ale insulinemiei à jeun [75]. Aceasta sugerează că polimorfismele LPL ar putea juca un rol în apariția insulinorezistenței și, prin aceasta, la dezvoltarea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
insulinorezistență. Au fost descrise mai multe polimorfisme de tip RFLP ale acestei gene. Prezența polimorfismului indus de situsul de restricție HindIII la subiecții diabetici a fost semnificativ corelat cu niveluri mai ridicate ale insulinemiei à jeun [75]. Aceasta sugerează că polimorfismele LPL ar putea juca un rol în apariția insulinorezistenței și, prin aceasta, la dezvoltarea T2DM. Date mai noi [60] sugerează asocierea variantelor genetice ale LPL cu prezența și severitatea microalbuminuriei la pacienții cu T2DM, indiferent de influența lor asupra profilului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
important, atât în formarea cât și în metabolizarea lipoproteinelor plasmatice, apoproteinele sunt puternic implicate în reglarea metabolismului lipidic, defectele lor putând antrena profunde perturbări ale profilului lipidic. Prin aceasta ele sunt și gene candidate pentru T2DM. O asociere a unui polimorfism RFLP EcoR1 al genei apoA1 cu T2DM a fost evidențiat într-o populație caucaziană de origine poloneză [16]. Mai recent, unele din Genome Wide Scans pentru T2DM au identificat un locus pe cromozomul 1q21-q23 (vezi și tabelul 1), regiune care
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
16]. Mai recent, unele din Genome Wide Scans pentru T2DM au identificat un locus pe cromozomul 1q21-q23 (vezi și tabelul 1), regiune care conține și gena ApoA2. Studiul amănunțit al acestei gene a dus la identificarea a cel puțin patru polimorfisme SNP [30]. Analiza acestora pe un lot de 63 familii/698 subiecți a indicat un posibil efect asupra capacității insulinosecretorii dar nu și asupra sensibilității țesuturilor la insulină sau a riscului de T2DM [30]. În ceea ce privește implicarea genei ApoE, este cunoscut
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
domeniului de fixare a ligandului al genei PPAR?: Pro467Leu și Val290Met. Trei familii purtătoare ale acestor mutații prezentau insulinorezistență severă, T2DM cu debut la vârstă mică și hipertensiune [11]. Mult mai frecvent în populația generală și mai amplu studiat este polimorfismul Pro12Ala al genei PPAR-?2. Purtătorii variantei Ala12 prezintă se pare un BMI mai scăzut, risc mai mic de apariție a T2DM și chiar creșterea sensibilității tisulare la insulină. [28,84] Dimpotrivă, purtătorii alelei Pro12 ar prezenta se pare un risc
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
biogeneza mitocondriilor iar la nivelul celor pre-existente stimulează lanțul respirator mitocondrial prin inducția moleculelor de tip UCP2 și a factorilor respiratori nucleari [29]. Gena PGC-1este localizată pe cromozomul 4p15.1 și este înalt polimorfică (au fost identificate cel puțin 7 polimorfisme de tip SNP). Studiul acestor polimorfisme pe 684 subiecți cu T2DM și 509 subiecți control a arătat că alela Gly a polimorfismului Gly482Ser se asociează cu un risc relativ de apariție a T2DM de 1,34 [29]. După cum am arătat
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pre-existente stimulează lanțul respirator mitocondrial prin inducția moleculelor de tip UCP2 și a factorilor respiratori nucleari [29]. Gena PGC-1este localizată pe cromozomul 4p15.1 și este înalt polimorfică (au fost identificate cel puțin 7 polimorfisme de tip SNP). Studiul acestor polimorfisme pe 684 subiecți cu T2DM și 509 subiecți control a arătat că alela Gly a polimorfismului Gly482Ser se asociează cu un risc relativ de apariție a T2DM de 1,34 [29]. După cum am arătat anterior, transmiterea predominent maternă a T2DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
29]. Gena PGC-1este localizată pe cromozomul 4p15.1 și este înalt polimorfică (au fost identificate cel puțin 7 polimorfisme de tip SNP). Studiul acestor polimorfisme pe 684 subiecți cu T2DM și 509 subiecți control a arătat că alela Gly a polimorfismului Gly482Ser se asociează cu un risc relativ de apariție a T2DM de 1,34 [29]. După cum am arătat anterior, transmiterea predominent maternă a T2DM ar putea fi explicată prin existența mutațiilor la nivelul ADN-ului mitocondrial care, după cum se știe
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
genă nu pare a juca un rol important în apariția formelor comune de obezitate la om. În ceea ce privește receptorul pentru leptină, au fost descrise cazuri de obezitate la om apărută ca urmare a unei deficiențe acestei molecule. Au fost descrise unele polimorfisme ale acestei gene - Gln 223 Arg și Lys 656 Asn dar studiul lor nu a putut evidenția nici o asociere cu obezitatea la om [81]. Catecolaminele stimulează lipoliza prin intermediul receptorilor ? adrenergici și o inhibă prin intermediul receptorilor ?. Receptorul ?3 adrenergic
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
notat că mai recent, alela 64Arg a fost asociată și cu insulinemie à jeun crescută și nivel crescut al AGL plasmatici, ambele elemente importante ale sindromului de insulinorezistență [18]. Același grup suedez a descris și asocierea cu T2DM a unui polimorfism Gln27Glu al genei receptorului ?2 adrenergic. Toate aceste date susțin rolul receptorului ? adrenergic în etiologia insulinorezistenței și, prin aceasta, a T2DM. Proteinele de decuplare (Uncoupling Proteins - UCP) sunt proteine mitocondriale cu rol în transportul transmembranar. Ele au o importanță
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
UCP3 este prezentă exclusiv la nivelul mușchilor scheletici, sediul principal al termogenezei la adulți. Evident că prin toate cele de mai sus, genele proteinelor UCP au devenit candidate importante pentru obezitate, sindrom metabolic și T2DM. Au fost descrise mai multe polimorfisme la nivelul regiunilor codificante ale genei UCP1 dar analiza acestora nu a dovedit nici o asociație cu obezitatea sau T2DM. Mai recent [65] au fost descrise două polimorfisme de tip SNP. Primul se află la nivelul regiunii neexprimate 5’ a genei
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
candidate importante pentru obezitate, sindrom metabolic și T2DM. Au fost descrise mai multe polimorfisme la nivelul regiunilor codificante ale genei UCP1 dar analiza acestora nu a dovedit nici o asociație cu obezitatea sau T2DM. Mai recent [65] au fost descrise două polimorfisme de tip SNP. Primul se află la nivelul regiunii neexprimate 5’ a genei (5’UTR) și constă dintr-o substituție A/C. Cel de-al doilea constă dintr-o tranziție A/T la nivelul exonului 5 care determină o substituție
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
la nivelul regiunii neexprimate 5’ a genei (5’UTR) și constă dintr-o substituție A/C. Cel de-al doilea constă dintr-o tranziție A/T la nivelul exonului 5 care determină o substituție Met229Leu în lanțul aminoacidic. Analiza acestor polimorfisme pe 320 subiecți cu T2DM și 250 subiecți de control a indicat o frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
A/T la nivelul exonului 5 care determină o substituție Met229Leu în lanțul aminoacidic. Analiza acestor polimorfisme pe 320 subiecți cu T2DM și 250 subiecți de control a indicat o frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două polimorfisme sunt în strâns asociere disequilibrium, adevăratul locus de susceptibilitate părând a fi polimorfismul de la nivelul regiunii 5’UTR care influențează activitatea transcripțională a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
substituție Met229Leu în lanțul aminoacidic. Analiza acestor polimorfisme pe 320 subiecți cu T2DM și 250 subiecți de control a indicat o frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două polimorfisme sunt în strâns asociere disequilibrium, adevăratul locus de susceptibilitate părând a fi polimorfismul de la nivelul regiunii 5’UTR care influențează activitatea transcripțională a promotorului genei UCP1. [Mori și col.. 2001] Genele UCP2
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pe 320 subiecți cu T2DM și 250 subiecți de control a indicat o frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două polimorfisme sunt în strâns asociere disequilibrium, adevăratul locus de susceptibilitate părând a fi polimorfismul de la nivelul regiunii 5’UTR care influențează activitatea transcripțională a promotorului genei UCP1. [Mori și col.. 2001] Genele UCP2 și UCP3 sunt localizate pe cromozomul 11q13 distanța
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
frecvență semnificativ crescută la diabetici a alelei C a primului polimorfism (p=0.017) precum și a alelei Leu a polimorfismului Met229Leu (p=0.038) [65]. Cele două polimorfisme sunt în strâns asociere disequilibrium, adevăratul locus de susceptibilitate părând a fi polimorfismul de la nivelul regiunii 5’UTR care influențează activitatea transcripțională a promotorului genei UCP1. [Mori și col.. 2001] Genele UCP2 și UCP3 sunt localizate pe cromozomul 11q13 distanța dintre ele fiind de doar 7kb. În această regiune a cromozomului 11au fost
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și UCP3 sunt localizate pe cromozomul 11q13 distanța dintre ele fiind de doar 7kb. În această regiune a cromozomului 11au fost de altfel identificați mai mulți markeri asociați cu obezitatea și T2DM la șoareci. Recent a fost descrisă asocierea unor polimorfisme ale genei UCP2 cu T2DM la o populație de origine indiană prezentând insulinorezistență severă [19]. Mai multe mutații ale genei UCP3 au fost descrise ca fiind asociate cu T2DM. Astfel, asociația unor polimorfisme ale UCP3 cu T2DM la subiecți cu
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
șoareci. Recent a fost descrisă asocierea unor polimorfisme ale genei UCP2 cu T2DM la o populație de origine indiană prezentând insulinorezistență severă [19]. Mai multe mutații ale genei UCP3 au fost descrise ca fiind asociate cu T2DM. Astfel, asociația unor polimorfisme ale UCP3 cu T2DM la subiecți cu obezitate severă a fost descrisă în populația din Franța [69]. Un alt polimorfism (-55 C/T din exonul 1 al genei) s-a dovedit a fi implicat în susceptibilitatea T2DM. Astfel, pe populația
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
insulinorezistență severă [19]. Mai multe mutații ale genei UCP3 au fost descrise ca fiind asociate cu T2DM. Astfel, asociația unor polimorfisme ale UCP3 cu T2DM la subiecți cu obezitate severă a fost descrisă în populația din Franța [69]. Un alt polimorfism (-55 C/T din exonul 1 al genei) s-a dovedit a fi implicat în susceptibilitatea T2DM. Astfel, pe populația din Franța, homozigoții TT au prezentat un profil lipidic mai aterogen dar surprinzător, risc mai mic de apariție a T2DM
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
TT au prezentat un profil lipidic mai aterogen dar surprinzător, risc mai mic de apariție a T2DM, subiecții homozigoți CC având risc crescut pentru T2DM [63]. Aceste rezultate nu au putut fi confirmate pe o populație din Danemarca [25]. Același polimorfism s-a dovedit a influența distribuția țesutului adipos la femeile de origine europeană și asiatică, în sensul în care alela -55T este asociată cu un WHR crescut [20]. În ultimii ani a început să fie acordat un interes crescând adipocitului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]