11,250 matches
-
în cazurile letale (Champsaur et al., 1982; Yoon et al., 1979) și de studiile epidemiologice care au indicat o creștere a incidenței DZ tip 1 după epidemii provocate de enterovirusuri (Fohlman și Friman, 1993). De asemenea, s-a arătat că anticorpii anti CVB sunt mult mai frecvent întâlniți la pacienții cu DZ tip 1 la debut comparativ cu subiecții nediabetici de control (Banatvala et al., 1985; Frisk et al., 1992). Alte studii au arătat că expunerea intrauterina la infecții enterovirale duce
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
duce la DZ tip 1 la subiecții predispuși genetic (Norris și Pietropaolo, 1999; Pozzilli, 1999). Ipoteza implicării laptelui de vacă în etiopatogenia DZ tip 1 se bazează pe trei argumente principale: 1) În primul rând, pacienții diabetici nou descoperiți prezentau anticorpi sau răspunsuri Ț celulare împotriva serumalbuminei bovine sau a altor proteine din laptele de vacă (Lèvy-Marchal et al., 1995); 2) În al doilea rând, frecvență bolii la modelele animale de DZ tip 1 (șoarecii NOD, șobolanii BB-DP etc.) poate fi
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
este totuși un fenomen rar, doar 9% dintre copiii ICĂ+ revenind la un status ICĂ negativ (Kupila et al., 2002). Ar fi de remarcat faptul că insulină nu este identificată la nivelul lamelor de țesut pancreatic nefixat folosite pentru identificarea anticorpilor ICĂ prin imunofluorescența directă, ceea ce indică că acești anticorpi nu au reactivitate anti-insulinică (nu includ anticorpii antiinsulinici). Principalele proteine detectate în urmă testului de imunofluorescența par a fi GAD și IA-2 (Lan et al., 1996), dar trebuie menționat că anticorpii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
ICĂ+ revenind la un status ICĂ negativ (Kupila et al., 2002). Ar fi de remarcat faptul că insulină nu este identificată la nivelul lamelor de țesut pancreatic nefixat folosite pentru identificarea anticorpilor ICĂ prin imunofluorescența directă, ceea ce indică că acești anticorpi nu au reactivitate anti-insulinică (nu includ anticorpii antiinsulinici). Principalele proteine detectate în urmă testului de imunofluorescența par a fi GAD și IA-2 (Lan et al., 1996), dar trebuie menționat că anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Kupila et al., 2002). Ar fi de remarcat faptul că insulină nu este identificată la nivelul lamelor de țesut pancreatic nefixat folosite pentru identificarea anticorpilor ICĂ prin imunofluorescența directă, ceea ce indică că acești anticorpi nu au reactivitate anti-insulinică (nu includ anticorpii antiinsulinici). Principalele proteine detectate în urmă testului de imunofluorescența par a fi GAD și IA-2 (Lan et al., 1996), dar trebuie menționat că anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste autoreactivitatea ICĂ, ceea ce susține faptul că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
anticorpilor ICĂ prin imunofluorescența directă, ceea ce indică că acești anticorpi nu au reactivitate anti-insulinică (nu includ anticorpii antiinsulinici). Principalele proteine detectate în urmă testului de imunofluorescența par a fi GAD și IA-2 (Lan et al., 1996), dar trebuie menționat că anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste autoreactivitatea ICĂ, ceea ce susține faptul că mai există și alte antigene citoplasmatice β celulare responsabile de reactivitatea anti-insulară a anticorpilor ICĂ. Insulină a fost prima proteină din celulele β împotriva
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
și IA-2 (Lan et al., 1996), dar trebuie menționat că anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste autoreactivitatea ICĂ, ceea ce susține faptul că mai există și alte antigene citoplasmatice β celulare responsabile de reactivitatea anti-insulară a anticorpilor ICĂ. Insulină a fost prima proteină din celulele β împotriva căreia a fost dovedită existența unui răspuns autoimun la pacienții diabetici (Palmer et al., 1983). Insulină și proinsulina sunt considerate singurele proteine (antigene) absolut specifice celulei β. Pe de altă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
fost dovedită existența unui răspuns autoimun la pacienții diabetici (Palmer et al., 1983). Insulină și proinsulina sunt considerate singurele proteine (antigene) absolut specifice celulei β. Pe de altă parte existența răspunsului imun îndreptat împotriva insulinei exogene animale, cu apariția de anticorpi anti-insulinici, era un fenomen cunoscut de mai mult timp. Acest fenomen a stat la baza ideii de a testa pacienții cu DZ nou depistat (înainte de inițierea insulinoterapiei) pentru prezență sau absența autoanticorpilor anti-insulinici (Palmer et al., 1983), dovedindu-se prezenta
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Acest fenomen a stat la baza ideii de a testa pacienții cu DZ nou depistat (înainte de inițierea insulinoterapiei) pentru prezență sau absența autoanticorpilor anti-insulinici (Palmer et al., 1983), dovedindu-se prezenta acestora la pește 20% dintre pacienți. Apariția precoce a anticorpilor anti-insulinici, încă din etapele preclinice asimptomatice ale DZ tip 1, a sugerat faptul că insulină per se ar putea acționa că un autoantigen. Confirmarea acestei ipoteze a venit din studii pe animale (șoareci NOD) la care clonele autoreactive de limfocite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Kimura et al., 2001). În sfârșit, a fost demonstrată lipsa insulinei și a progresiei către DZ la șoareci NOD knockout pentru genă normală a insulinei prezentând însă transgena pentru genă mutanta a insuliței cu B16:Alanina (Nakayama et al., 2005). Anticorpii antiinsulinici-IAA (Insulin Auto-Antibodies) sunt prezenți în ser la debut (deci înaintea inițierii oricărei insulinoterapii) la 50-70% dintre subiecți (Yu et al., 2000), mai frecvent la copii decât la adulți. Astfel, la copiii cu vârsta sub 5 ani, IAA pot apare
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
înalt pentru DZ tip 1, ei devansând în medie cu 1,8 luni apariția ICĂ (Kupila et al., 2002). Este interesant de notat că la pacienții cu DZ tip 1 nou depistat au fost identificați și autoanticorpi îndreptați împotriva proinsulinei, anticorpi care însă nu reacționează încrucișat și cu insulină, sugerând că reactivitatea lor este îndreptată împotriva peptidului C din moleculă de proinsulină (Kuglin et al., 1988). Acest lucru este susținut și de existență reactivității limfocitelor Ț CD4(+) împotriva unor epitopi din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
CD4(+) împotriva unor epitopi din structura proinsulinei (care include și secvențe ale peptidului C) atât la șoarecii NOD, cât și la pacienții cu DZ tip 1 (Lieberman și Di Lorenzo, 2003). Unul din cele mai importante autoantigene împotriva cărora apar anticorpi asociați cu DZ este reprezentat de enzimă GAD - Glutamic Acid Decarboxylase. Există două izoforme ale GAD, si anume GAD-65 (greutate de 65 000 Da, codificata de o genă de pe cromozomul 3) și GAD-67 (greutate de 67 000 Da, codificata de
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
pare că există o relație inversă între răspunsul imun umoral și cel celular împotriva GAD, în sensul în care un raspuns imun celular intens anti- GAD este asociat cu progresia către DZ tip 1 în timp ce, uneori, titruri foarte mari de anticorpi anti GAD apar la subiecți care nu dezvolta boală (Harrison et al., 1993). Este interesant de remarcat că epitopii GAD implicați în răspunsul imun celular la șoarecii NOD sunt în multe cazuri similari celor implicați în răspunsul imun anti- GAD
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a antigenului (Vreugdenhil et al., 1998) ceea ce este o condiție importantă pentru posibilitatea declanșării unei reactivități încrucișate a limfocitelor Ț. Aceste date susțin ipoteza mimetismului molecular că un mecanism implicat în apariția autoimunității anti GAD și implicit anti-β celulare pancreatice. Anticorpii anti GAD (GADA-GAD Auto-antibodies) sunt îndreptați împotriva izoformei de 65 kD a GAD și sunt prezenți la 70-80% dintre pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit (comparativ cu 2% dintre subiecții nediabetici) și apar încă din perioada prediagnsotică (Velloso et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Auto-antibodies) sunt îndreptați împotriva izoformei de 65 kD a GAD și sunt prezenți la 70-80% dintre pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit (comparativ cu 2% dintre subiecții nediabetici) și apar încă din perioada prediagnsotică (Velloso et al., 1993). Determinarea anticorpilor circulanți anti GAD se poate face prin tehnică ELISA sau RIA (Radioimmunoassay), ambele cu o specificitate de aproximativ 90%, tehnica RIA fiind însă mult mai sensibilă (76% comparativ cu 36%) (Baekkeskov et al., 1990). Frecvență autoanticorpilor anti- GAD crește se
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
tehnica RIA fiind însă mult mai sensibilă (76% comparativ cu 36%) (Baekkeskov et al., 1990). Frecvență autoanticorpilor anti- GAD crește se pare cu vârsta și este maximă la pacienții HLA DR3 + (Leslie et al., 1999). Spre deosebire de ceilalți autoanticorpi anti-β celulari, anticorpii anti-GAD persistă în serul pacienților mai mulți ani după diagnostic (Atkinson et al., 1993). Anticorpi anti- GAD au fost identificați și în serul pacienților încadrați fenotipic ca având DZ tip 2. Astfel, proporția pacienților cu DZ tip 2 nou depistat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Frecvență autoanticorpilor anti- GAD crește se pare cu vârsta și este maximă la pacienții HLA DR3 + (Leslie et al., 1999). Spre deosebire de ceilalți autoanticorpi anti-β celulari, anticorpii anti-GAD persistă în serul pacienților mai mulți ani după diagnostic (Atkinson et al., 1993). Anticorpi anti- GAD au fost identificați și în serul pacienților încadrați fenotipic ca având DZ tip 2. Astfel, proporția pacienților cu DZ tip 2 nou depistat și care au în ser anticorpi ICĂ sau GADA este de aproximativ 34% pentru grupa
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mai mulți ani după diagnostic (Atkinson et al., 1993). Anticorpi anti- GAD au fost identificați și în serul pacienților încadrați fenotipic ca având DZ tip 2. Astfel, proporția pacienților cu DZ tip 2 nou depistat și care au în ser anticorpi ICĂ sau GADA este de aproximativ 34% pentru grupa de varsta 25-35 de ani și scade progresiv până la 7% pentru grupa de varsta 55-65 ani (Turner et al., 1997). Acești pacienți sunt mai slabi, au o HbA1c mai mare și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
6 ani, comparativ cu doar 14% din pacienții fără autoanticorpi. În fapt, este probabil ca acești pacienți să aparțină de fapt formei de diabet numită LADA (Latent Autoimmune Diabetes în Adults) și nu DZ tip 2 clasic. Una peste alta, anticorpii anti- GAD reprezintă un bun predictor al progresiei către insulinodependența secundară la pacienții cu DZ tip 2 (Leslie et al., 1999). De notat că anticorpii anti- GAD apar și în serul pacienților cu tiroidite autoimune, precum și la pacienții având Sindromul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
LADA (Latent Autoimmune Diabetes în Adults) și nu DZ tip 2 clasic. Una peste alta, anticorpii anti- GAD reprezintă un bun predictor al progresiei către insulinodependența secundară la pacienții cu DZ tip 2 (Leslie et al., 1999). De notat că anticorpii anti- GAD apar și în serul pacienților cu tiroidite autoimune, precum și la pacienții având Sindromul Omului Înțepenit (Stiff Mân Syndrome) (Pietropaolo et al., 1997). Sindromul omului înțepenit prezintă dovezile unui atac autoimun îndreptat împotriva SNC și se caracterizează clinic prin
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
aminoacidică cu IA-2, în special în ceea ce privește regiunea intracelulara (identitate 74%). În total, 35-50% dintre pacienții cu DZ tip 1 au autoanticorpi anti- IA-2? dar trebuie menționat că 95% dintre aceștia sunt pozitivi și pentru IA-2A, ceea ce face ca utilitatea depistării anticorpilor anti- IA-2? să fie limitată (Notkins et al., 1997). Există unele studii privind răspunsurile imune de tip celular îndreptate împotriva antigenelor din familia PTP, atât pentru limfocitele Ț CD4(+) cât și pentru cele CD8(+). Astfel, au fost identificate răspunsuri imune
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Ț citotoxice CD8(+), există un raport privind unele peptide IA-2 care pot fi prezentate de către moleculă HLA-A2 și care pot determina proliferarea limfocitelor Ț citotoxice la rudele de gradul 1 ale pacienților cu DZ tip 1 (Takahashi et al., 2001). Anticorpii anti IA-2 (IA-2A - IA-2 Autoantibodies) sunt îndreptați împotriva tirozin-fosfatazei (incluzând fragmentul de 40 kD și ICA512) și apar la 55-75% dintre subiecții cu DZ tip 1 la debut, comparativ cu doar 2,5% dintre subiecții de control (Leslie et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
IA-2A - IA-2 Autoantibodies) sunt îndreptați împotriva tirozin-fosfatazei (incluzând fragmentul de 40 kD și ICA512) și apar la 55-75% dintre subiecții cu DZ tip 1 la debut, comparativ cu doar 2,5% dintre subiecții de control (Leslie et al., 1999). Frecvență anticorpilor anti IA-2 este mai mare la grupele de vârstă mai mici și la pacienții HLA DR4(+) purtători ai haplotipului HLA DQA1*0301/DQB1*0302 și scade cu înaintarea în vârstă (Leslie et al., 1999). De asemenea, se pare că IA-2A
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
IA-2A persistă în ser un timp mai scurt față de alți autoanticorpi anti- insulari, titrul scăzând semnificativ după un an de la debut (Hawa et al., 1997). Actual IA-2A pot fi determinați relativ ușor prin tehnici RIA, ca de altfel și GADA. Anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste autoreactivitatea ICĂ, ceea ce indică că mai există și alte antigene citoplasmatice ?-celulare responsabile de autoimunitatea din DZ. Dintre acestea, mai mult studiate au fost ICA69, Carboxipeptidaza H, Gangliozidul GM2-1, Imogen
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
DZ tip 1, care au progresat și ele către diabet clinic manifest, fiind mai frecvent asociați cu moleculele HLA DR3 (Pietropaolo et al., 1997). Un alt studiu a arătat că până la 30% dintre pacienții DZ tip 1 nou descoperiți prezintă anticorpi circulanți anti ICA69 (Roep et al., 1996). Date foarte recente (Lieberman et al., 2003) identifica un alt autoantigen β-celular important în proteină asemănătoare cu subunitatea catalitica a glucozo-6-fosfatazei insulare (Islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein - IGRP). IGRP este exprimată specific la
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]