6,925 matches
-
mesageri celulari (citokine, interleukine) care ar modifica structura tridimensională a TM sau a „cozilor” intracelulare. Astfel, la pH normal, activarea STNH-1 este consecința unei multitudini de factori, printre care factori de creștere, antigene, forbol-esteri, și contracția spațiului intracelular (shrinkage); această activare se face prin fosforilarea anumitor locusuri situate pe domeniile intracelulare ale moleculei, de către o STNH-1 kinază încă neidentificată. Activarea constă în creșterea rapidă a afinității situsurilor intracelulare de legare pentru protonii citoplasmatici, care sunt eliminați extracelular în schimbul intrării Na și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
activarea STNH-1 este consecința unei multitudini de factori, printre care factori de creștere, antigene, forbol-esteri, și contracția spațiului intracelular (shrinkage); această activare se face prin fosforilarea anumitor locusuri situate pe domeniile intracelulare ale moleculei, de către o STNH-1 kinază încă neidentificată. Activarea constă în creșterea rapidă a afinității situsurilor intracelulare de legare pentru protonii citoplasmatici, care sunt eliminați extracelular în schimbul intrării Na și a apei, cu creșterea consecutivă a volumului și pH-ului celular. Studii experimentale recente [222] tind să confirme faptul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
legare pentru protonii citoplasmatici, care sunt eliminați extracelular în schimbul intrării Na și a apei, cu creșterea consecutivă a volumului și pH-ului celular. Studii experimentale recente [222] tind să confirme faptul că STNH-kinaza este o serin-kinază MAPK-dependentă, codificată p90RSK, iar activarea STNH-1 se face prin fosforilarea unui rest de serină din poziția 703 (S703). Implicarea STNH în patogeneza BDR Activitatea STNH a fost găsită semnificativ crescută la pacienții diabetici cu BDR [243], caracteristică genetică având ca marker hiperexpresia sistemului intracelular al
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de progresie a sclerozei glomerulare. În culturile de celule mezangiale de șobolan s-a observat că expunerea la mediul hiperglicemic a produs inducția sintezei de STNH-1, iar alte studii (metaanaliză, [4]) au arătat o corelație importantă între creșterea ratei de activare a STNH-1 și producția excesivă de matrix extracelular în BDR incipientă. Implicarea STNH-3 a fost mai intens studiată în ultimii ani, în legătură cu patogeneza HTAE și a BDR; rolul său central în patogeneza HTAE a fost sugerat de faptul că șobolanii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
au acumulat de asemenea date care aduc argumente puternice în favoarea unui rol al STNH-3 și în patogeneza altor boli renale; astfel defectul tubular care este asociat sindroamelor nefrotice „idiopatice”, atât experimentale cât și clinice, este asociat cu scăderea ratei de activare a STNH-3 (și a altor transportori), fenomen observat și în insuficiența renală acută de cauză ischemică. Este probabil ca mecanismul inhibării STNH-3 în aceste cazuri să fie dopaminergic, fiind cunoscut că ischemia parenchimului renal este acompaniată de creșterea nivelului dopaminei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
IV și scăderea sintezei de PGHS. Aceste modificări metabolice sunt consecința creșterii expresiei transportorului specific de membrană al glucozei (GLUT 1), ceea ce stimulează puternic creșterea ratei de utilizare intracelulară a glucozei de către celulele mezangiale (creștere de 43 de ori, [50]). Activarea sistemului protein-kinazei C este ulterior responsabilă pentru creșterea sintezei proteice. Alte studii au avidențiat atât creșterea importantă a expresiei GLUT-1 la nivelul parenchimului renal începând din stadiile precoce ale diabetului zaharat experimental cât și rolul important pe care această modificare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
mai importante par să fie: carboxi-metil-lisina (CML), pentosidina și compușii imidazolonici [41]. AGE își exercită acțiunea pe receptori celulari specifici (RAGE), dar și pe căi receptor-independente. Interacțiunea AGE-RAGE la nivelul membranei celulelor mezangiale transmite un semnal intracelular complex (probabil prin activarea factorului nuclear NF-??), care include activarea sistemului PKC și are ca efecte creșterea sintezei și depoziției MEC (predominant colagen IV), stimularea proliferării celulare și sinteza de citokine, în special TGF-?. Efectul lezional specific al AGE asupra structurilor renale pare a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
CML), pentosidina și compușii imidazolonici [41]. AGE își exercită acțiunea pe receptori celulari specifici (RAGE), dar și pe căi receptor-independente. Interacțiunea AGE-RAGE la nivelul membranei celulelor mezangiale transmite un semnal intracelular complex (probabil prin activarea factorului nuclear NF-??), care include activarea sistemului PKC și are ca efecte creșterea sintezei și depoziției MEC (predominant colagen IV), stimularea proliferării celulare și sinteza de citokine, în special TGF-?. Efectul lezional specific al AGE asupra structurilor renale pare a fi legat de distribuția expresiei RAGE
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și carboxi-metil-valina (CMV, care este AGE rezultat din degradarea HbA1c) [234]. Aceste molecule mici se găsesc în sânge legate de diferite proteine, cum este complexul CMV-Hb, și prin determinarea lor în dinamică pot fi markeri valoroși ai progresiei BDR. c. Activarea sistemului protein-kinazei C (PKC) Acest fenomen este consecința directă a pătrunderii intracelulare a unei cantități crescute de glucoză, datorită mediului hiperglicemic și expresiei crescute a GLUT1. PKC este constituit dintr-o familie de serin- și treonin-kinaze și este în prezent
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și mediatorilor lipidici. Majoritatea isoformelor PKC sunt activate prin creșterea nivelului intracelular al diacil-glicerolului (DAG). În diabet, creșterea DAG intracelular se face în special prin creșterea sintezei de novo pe calea glicolitică [43]. Totuși, s-a demonstrat recent [165] că activarea PKC se poate produce și pe căi glucozo-independente, prin intermediul AGT II sau prin interacțiunea AGE-RAGE. La nivelul glomerulilor renali există două dintre isoformele PKC: ? și ?1. Activarea acestora (în special a izoformei ?1), induce o cascadă de reacții intracelulare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
novo pe calea glicolitică [43]. Totuși, s-a demonstrat recent [165] că activarea PKC se poate produce și pe căi glucozo-independente, prin intermediul AGT II sau prin interacțiunea AGE-RAGE. La nivelul glomerulilor renali există două dintre isoformele PKC: ? și ?1. Activarea acestora (în special a izoformei ?1), induce o cascadă de reacții intracelulare, dintre care cele mai importante sunt: creșterea sintezei de componente ale MEC, în special colagen IV; stimularea creșterii și diferențierii celulare (hiperplazia mezangiului); inhibarea ATP-azei Na și K
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
hiperactivarea sistemului PKC are o dublă semnificație în patogeneza BDR: pe de o parte este o consecință directă importantă a mediului hiperglicemic, iar pe de altă parte constituie un mecanism intracelular (mesager secund) esențial efector al mediatorilor inflamației glomerulare. d. Activarea căii poliolilor Această cale metabolică este catalizată de aldozo-reductază, conduce la acumulare intracelulară de sorbitol; deși acesta nu are efecte citotoxice directe asupra celulelor glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului perturbând astfel
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
glomerulare, există toutși argumente că sorbitolul intracelular ar inhiba necompetitiv captarea celulară a inozitolului perturbând astfel funcțiile celulare prin reducerea potențialului redox intracelular. S-a demonstrat, de asemenea, că acumularea de sorbitol în celulele mezangiale este un mecanism concurent de activare a sistemului PKC și de creștere a sintezei de TGF-? [120]. Cu toate acestea, studiile experimentale și clinice care au căutat să analizeze efectele inhibării selective a aldozo-reductazei asupra progresiei BDR au dat rezultate contradictorii, obținându-se cel mult o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
biologic active: glutationina, vitamina E (tocoferolul), vitamina C (ascorbatul) etc. Un studiu experimental recent, efectuat pe culturi de celule endoteliale [159] a arătat că inhibarea specifică a producerii ROS interferează cu majoritatea mecanismelor patogenetice declanșate de hiperglicemie: procesul de glicozilare, activarea PKC și a mesagerilor intracelulari (NF-kB). Cu toate acestea, rolul statusului oxidativ în BDR rămâne o problemă controversată; astfel, deși s-a arătat că ROS sunt generate în cursul procesului de glicozilare, alte studii au demonstrat că interacțiunea AGE-RAGE produce
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
să fie semnificativ corelat cu incidența complicațiilor cardio-vasculare și a BDR, la pacienții diabetici [163]. Mecanismul prin care LDL-IC intervin în patogeneza bolii cardio-vasculare constă în interacțiunea acestora cu receptorii cu afinitate mare (pentru imunoglobuline) ai monocitelor/macrofagelor, urmată de activarea acestora, secreție de citokine proinflamatorii, eliberarea de metaloproteinaze și ROS, precum și creșterea nivelului expresiei receptorilor pentru LDL și „scavenger” pe membrane. A fost chiar avansată propunerea ca LDL-IC să fie utilizat ca marker de evoluție a bolii aterosclerotice, în urma unor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
activa sistemul complementului și de a interacționa cu toate tipurile de receptori Fc?. Este mai dificil de explicat prezența LDL-IC în mezangiu (faptul că acestea nu se depun preferențial la nivelul membranei bazale); studii de dată recentă au arătat că activarea celulelor mezangiale le conferă acestora capacitatea de a oxida in vitro particulele LDL [255], ceea ce ar putea explica prezența în mezangiu a LDL-IC prin formarea lor in situ. Explicarea prezenței complexelor imune în mezangiu, precum și capacitatea recunoscută aacestora de a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
diabetice Factorul nuclear kappa B (NF-kB) Acesta este un factor de transcripție proteic, compus din două subunități: p50 și p65. Prezența sa este ubiquitară la nivelul celulelor și este stocat în citoplasmă sub formă inactivă (legat de un inhibitor specific); activarea sa, prin cuplarea celor două subunități, produce exprimarea a numeroase gene, printre care gene ale citokinelor proinflamatorii, moleculelor de adeziune, NOS, angiotensinogenului etc. Activarea NF-kB se poate face printr-o multitudine de mecanisme (inclusiv hiperglicemia, AGE, ROS, AGT II), iar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
la nivelul celulelor și este stocat în citoplasmă sub formă inactivă (legat de un inhibitor specific); activarea sa, prin cuplarea celor două subunități, produce exprimarea a numeroase gene, printre care gene ale citokinelor proinflamatorii, moleculelor de adeziune, NOS, angiotensinogenului etc. Activarea NF-kB se poate face printr-o multitudine de mecanisme (inclusiv hiperglicemia, AGE, ROS, AGT II), iar procesul de activare pare să fie PKC-dependent. În urma activării sale, NF-kB este translocat la nivelul nucleului, unde induce transcripția genelor implicate. Există o relație
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
cuplarea celor două subunități, produce exprimarea a numeroase gene, printre care gene ale citokinelor proinflamatorii, moleculelor de adeziune, NOS, angiotensinogenului etc. Activarea NF-kB se poate face printr-o multitudine de mecanisme (inclusiv hiperglicemia, AGE, ROS, AGT II), iar procesul de activare pare să fie PKC-dependent. În urma activării sale, NF-kB este translocat la nivelul nucleului, unde induce transcripția genelor implicate. Există o relație specială între gena RAGE și NF-kB, această genă conținând locusuri de legare pentru NF-kB, ceea ce induce un proces de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
a numeroase gene, printre care gene ale citokinelor proinflamatorii, moleculelor de adeziune, NOS, angiotensinogenului etc. Activarea NF-kB se poate face printr-o multitudine de mecanisme (inclusiv hiperglicemia, AGE, ROS, AGT II), iar procesul de activare pare să fie PKC-dependent. În urma activării sale, NF-kB este translocat la nivelul nucleului, unde induce transcripția genelor implicate. Există o relație specială între gena RAGE și NF-kB, această genă conținând locusuri de legare pentru NF-kB, ceea ce induce un proces de perpetuare a activării celulare (activare bidirecțională
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
fie PKC-dependent. În urma activării sale, NF-kB este translocat la nivelul nucleului, unde induce transcripția genelor implicate. Există o relație specială între gena RAGE și NF-kB, această genă conținând locusuri de legare pentru NF-kB, ceea ce induce un proces de perpetuare a activării celulare (activare bidirecțională) [122] în urma interacțiunii AGE-RAGE-NF-kB. Deoarece procesul de activare a NF-kB poate fi indus atât prin factori metabolici cât și prin substanțe vasoactive, iar această activare se constituie într-o placă turnantă (cale finală comună) pentru tulburările caracteristice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
În urma activării sale, NF-kB este translocat la nivelul nucleului, unde induce transcripția genelor implicate. Există o relație specială între gena RAGE și NF-kB, această genă conținând locusuri de legare pentru NF-kB, ceea ce induce un proces de perpetuare a activării celulare (activare bidirecțională) [122] în urma interacțiunii AGE-RAGE-NF-kB. Deoarece procesul de activare a NF-kB poate fi indus atât prin factori metabolici cât și prin substanțe vasoactive, iar această activare se constituie într-o placă turnantă (cale finală comună) pentru tulburările caracteristice BDR, acest
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
unde induce transcripția genelor implicate. Există o relație specială între gena RAGE și NF-kB, această genă conținând locusuri de legare pentru NF-kB, ceea ce induce un proces de perpetuare a activării celulare (activare bidirecțională) [122] în urma interacțiunii AGE-RAGE-NF-kB. Deoarece procesul de activare a NF-kB poate fi indus atât prin factori metabolici cât și prin substanțe vasoactive, iar această activare se constituie într-o placă turnantă (cale finală comună) pentru tulburările caracteristice BDR, acest proces demonstrează importanța interacțiunii factorilor metabolici și hemodinamici în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
locusuri de legare pentru NF-kB, ceea ce induce un proces de perpetuare a activării celulare (activare bidirecțională) [122] în urma interacțiunii AGE-RAGE-NF-kB. Deoarece procesul de activare a NF-kB poate fi indus atât prin factori metabolici cât și prin substanțe vasoactive, iar această activare se constituie într-o placă turnantă (cale finală comună) pentru tulburările caracteristice BDR, acest proces demonstrează importanța interacțiunii factorilor metabolici și hemodinamici în patogeneza BDR. Protein kinaza mitogen-activată (mitogen-activated protein kinase, MAPK) MAPK este un al doilea sistem major de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în patogeneza BDR. Protein kinaza mitogen-activată (mitogen-activated protein kinase, MAPK) MAPK este un al doilea sistem major de semnalizare, care are rolul de a transduce stimulii extracelulari în răspunsuri intracelulare și are roluri centrale în creșterea, diferențierea și apoptoza celulară. Activarea sistemului MAPK în celulele glomerulare are loc relativ precoce în mediul hiperglicemic și este un proces PKC-dependent; alți mediatori caracteristici mediului diabetic (AGE, sorbitolul), respectiv BDR (AGT II) pot de asemenea să activeze MAPK. Deși mecanismele prin care MAPK intervine
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]