6,925 matches
-
renale a sodiului, stimularea proliferării mezangiale, a producției de matrix extracelular și a sintezei de citokine (TGF-?) etc. Efectele non-hemodinamice ale AGT II sunt intens studiate în ultimii ani, datele acumulate fiind în prezent sugestive pentru rolul central pe care activarea SRA pare să îl joace în fiziopatologia hipertrofiei și remodelării cardiace, a insuficienței cardiace, precum și în aterogeneză și glomeruloscleroză. Mecanismele celulare de acțiune ale AGT II constau în activarea receptorilor membranari specifici, urmată de declanșarea a variate căi de semnalizare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
datele acumulate fiind în prezent sugestive pentru rolul central pe care activarea SRA pare să îl joace în fiziopatologia hipertrofiei și remodelării cardiace, a insuficienței cardiace, precum și în aterogeneză și glomeruloscleroză. Mecanismele celulare de acțiune ale AGT II constau în activarea receptorilor membranari specifici, urmată de declanșarea a variate căi de semnalizare intracelulară (MAPK, tirozin-kinaze, factori de transcripție etc) precum și în stimularea expresiei genice a numeroase substanțe active biologic: factori de creștere, citokine, componente ale MEC etc. În acest sens se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
rapid, la adult prezența lor fiind limitată la anumite organe: uter, ovare, nucleii cerebrali și măduva adrenergică. Efectele ATR2-dependente ale AGT II sunt mediate printr-un sistem tirozin-kinazic și par a fi opuse celor mediate prin ATR1-proteina G; astfel, în timp ce activarea ATR1 produce proliferare celulară, ATR2 blochează acest efect [29]. Recent s-a demonstrat că în BDR există schimbări importante în expresia celor două subtipuri de receptori pentru AGT II, în sensul unei predominențe accentuate a ATR1; aceste date au condus
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
proces fiziopatologic sau expresii diferite ale unui defect proximal comun [84]. O ipoteză alternativă este că insulinorezistența per se induce disfuncție endotelială prin scăderea ratei de utilizare a glucozei, datorită unei fosforilări deficitare a substratelor 1 și 2, urmată de activarea redusă a PI3K și Akt/PKB [140]; în aceste condiții, nivelul bazal al expresiei eNOS este redus, iar capacitatea insulinei de a stimula sinteza NO este amputată. Cea de-a doua cale de transducție intracelulară a semnalului insulinic este calea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
indusă prin vasodilatație aferentă; macanismul intim de apariție a acestei modificări este probabil alterarea echilibrului glomerulo-tubular (feed-back), prin creșterea reabsorbției Na în tubul proximal și/sau ansa Henle. Cauzele posibile ale creșterii reabsorbției Na sunt: insulinorezistența, creșterea activității simpatice și activarea SRA, toate asociate obezității. Creșterea presiunii intraglomerulare, secundară hiperfiltrării, pare să fie principalul promotor al proteinuriei. Hiperlipidemia, în special hiper LDL-colesterolemia, care este de regulă prezentă la pacienții obezi cu T2DM, este de asemenea un factor de risc pentru progresia
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
se produce eliberarea flux-dependentă a NO este creșterea expresiei izoformei endoteliale a NO-sintetazei (eNOS) printr-o cale non-receptor și anume printr-o fosforilare dependentă de sistemul kinazic AKT. În continuare, NO difuzează subendotelial și produce relaxarea fibrelor musculare netede prin activarea guanilat-ciclazei membranare [145]. a. Stressul oxidativ și vasodilatația endotelio-dependentă Eliberarea de ROS în peretele vascular, în special în urma oxidării LDL și activării macrofagelor, inactivează rapid NO prin transformarea sa în peroxinitrit (ONOO-) care nu are proprietăți vasodilatatoare și vasoprotectoare [27
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
fosforilare dependentă de sistemul kinazic AKT. În continuare, NO difuzează subendotelial și produce relaxarea fibrelor musculare netede prin activarea guanilat-ciclazei membranare [145]. a. Stressul oxidativ și vasodilatația endotelio-dependentă Eliberarea de ROS în peretele vascular, în special în urma oxidării LDL și activării macrofagelor, inactivează rapid NO prin transformarea sa în peroxinitrit (ONOO-) care nu are proprietăți vasodilatatoare și vasoprotectoare [27]. De altfel, s-a demonstrat că, alături de hipercolesterolemie, majoritatea factorilor de risc cardiovascular „clasici” (hipertensiunea arterială, fumatul etc) produc creșterea stressului oxidativ
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
modificând conformația tridimensională a acesteia [44]. O cale alternativă de eliberare a TGF-? din complexele de stocare este clivarea proteolitică mediată de sistemul plasminogen-plasmină. Având în vedere că prezența TGF-? cât și a receptorilor acestuia este cvasi-ubicuitară, este probabil ca activarea acestuia prin eliberarea din complexe să fie treapta reglatorie critică în modularea activității sale. O excepție importantă de la acest mecanism o constituie plachetele, care stochează TGF-? sub formă de granule intracelulare, din care acesta este eliberat sub formă activă odată cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
acestuia prin eliberarea din complexe să fie treapta reglatorie critică în modularea activității sale. O excepție importantă de la acest mecanism o constituie plachetele, care stochează TGF-? sub formă de granule intracelulare, din care acesta este eliberat sub formă activă odată cu activarea plachetară. După activarea sa, TGF-? interacționează cu receptorii membranari cu afinitate crescută, de tip RI, RII și RIII, dintre care cei de tip III au densitatea și afinitatea cea mai mare; interacțiunea TGF-? cu acest receptor este de tip non-semnalizant
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
din complexe să fie treapta reglatorie critică în modularea activității sale. O excepție importantă de la acest mecanism o constituie plachetele, care stochează TGF-? sub formă de granule intracelulare, din care acesta este eliberat sub formă activă odată cu activarea plachetară. După activarea sa, TGF-? interacționează cu receptorii membranari cu afinitate crescută, de tip RI, RII și RIII, dintre care cei de tip III au densitatea și afinitatea cea mai mare; interacțiunea TGF-? cu acest receptor este de tip non-semnalizant, complexul format fiind
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
4 au rolul de transducție a semnalului la nivelul nucleului [153]; Smad 6 și 7 li se atribuie rolul de a inhiba/finaliza acțiunea TGF-? prin blocarea fosforilării Smad 3 și 4. Acțiunea complexului Smad la nivelul nucleului constă în activarea, într-o manieră specifică fiecărui tip de țesut, a factorilor de transcripție nucleari, urmată de exprimarea sau inhibarea expresiei a numeroase gene. Rolurile TGF-? la nivelul rinichiului sunt de a stimula sinteza principalelor componente ale MEC mezangial, în special colagen
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
endoteline, produși de glicoxidare lipidici,etc, ceea ce face ca toți acești factori să fie relevanți pentru progresia BDR. Mecanismul de acțiune prin care hiperglicemia stimulează producția TGF-? este dublu: stimularea expresiei genice, mediată prin sistemul PKC, precum și creșterea ratei de activare proteolitică (eliberare din complexele matriciale). Rezultatul net al activității TGF-? este acumularea MEC atât la nivelul glomerulilor cât și al interstițiului. Aceste modificări pot fi antagonizate experimental prin blocarea imunologică sau biochimică a TGF-?; de asemenea, un mecanism important de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
efecte proapoptotice [211]. Un alt studiu recent [110] a adus în discuție rolul posibil al TGF-? în procesul de apoptoză al podocitelor, în urma studiilor pe culturi celulare expuse la TGF-?. În producerea acestui efect au fost incriminate două mecanisme principale: activarea căii transducționale a MAPK și inhibarea concomitentă a sistemului NF-kB. Mecanismul MAPK-dependent principal constă în activarea prin fosforilare a fracțiunii p38 , al cărei rol este cunoscut în declanșarea răspunsului apoptotic în celulele expuse la stress (mecanic, osmotic) sau la citokine
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
în procesul de apoptoză al podocitelor, în urma studiilor pe culturi celulare expuse la TGF-?. În producerea acestui efect au fost incriminate două mecanisme principale: activarea căii transducționale a MAPK și inhibarea concomitentă a sistemului NF-kB. Mecanismul MAPK-dependent principal constă în activarea prin fosforilare a fracțiunii p38 , al cărei rol este cunoscut în declanșarea răspunsului apoptotic în celulele expuse la stress (mecanic, osmotic) sau la citokine. Un alt mecanism MAPK-dependent este expresia genei proteinei proapoptotice Bax, urmată de translocarea acesteia la nivel
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
apoptotic în celulele expuse la stress (mecanic, osmotic) sau la citokine. Un alt mecanism MAPK-dependent este expresia genei proteinei proapoptotice Bax, urmată de translocarea acesteia la nivel mitocondrial; acest semnal conduce la eliberarea din mitocondrii a citocromului C și la activarea efectorului apoptozei caspaza-3. Din punct de vedere kinetic, se pare că activarea apoptozei prin intermediul p38 intră în acțiune rapid după stimularea de către TGF-? (în primele 2 ore), pe când mecanismul Bax-caspaza-3 este mai tardiv (12 ore), ceea ce ar putea sugera (fără
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
alt mecanism MAPK-dependent este expresia genei proteinei proapoptotice Bax, urmată de translocarea acesteia la nivel mitocondrial; acest semnal conduce la eliberarea din mitocondrii a citocromului C și la activarea efectorului apoptozei caspaza-3. Din punct de vedere kinetic, se pare că activarea apoptozei prin intermediul p38 intră în acțiune rapid după stimularea de către TGF-? (în primele 2 ore), pe când mecanismul Bax-caspaza-3 este mai tardiv (12 ore), ceea ce ar putea sugera (fără a fi însă dovedit până în prezent) că cele două mecanisme sunt de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
p38 intră în acțiune rapid după stimularea de către TGF-? (în primele 2 ore), pe când mecanismul Bax-caspaza-3 este mai tardiv (12 ore), ceea ce ar putea sugera (fără a fi însă dovedit până în prezent) că cele două mecanisme sunt de fapt cuplate, activarea expresiei Bax fiind un eveniment determinat de către p38 MAPK. Al doilea mecanism major proapoptotic, activat de către TGF-? și demonstrat la nivelul podocitelor, este creșterea expresiei Smad 7, care are o acțiune puternic supresivă asupra NF-kB, prin blocarea activării transcripționale (bazale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
fapt cuplate, activarea expresiei Bax fiind un eveniment determinat de către p38 MAPK. Al doilea mecanism major proapoptotic, activat de către TGF-? și demonstrat la nivelul podocitelor, este creșterea expresiei Smad 7, care are o acțiune puternic supresivă asupra NF-kB, prin blocarea activării transcripționale (bazale și inductibile) a fracțiunii p65, precum și a translocației acesteia din citoplasmă la nivelul nucleului. În prezent este bine documentat rolul NF-kB/p65 în activarea „programelor” de supraviețuire celulară [184] (protecție antiapoptotică), ca și în prevenirea efectelor specifice proapoptotice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
creșterea expresiei Smad 7, care are o acțiune puternic supresivă asupra NF-kB, prin blocarea activării transcripționale (bazale și inductibile) a fracțiunii p65, precum și a translocației acesteia din citoplasmă la nivelul nucleului. În prezent este bine documentat rolul NF-kB/p65 în activarea „programelor” de supraviețuire celulară [184] (protecție antiapoptotică), ca și în prevenirea efectelor specifice proapoptotice și antiproliferative ale TGF-? asupra anumitor tipuri celulare. Antagonismul funcțional dintre TGF-? și Nf-kB se evidențiază la toate nivelurile: direct, prin creșterea activității inhibitorului citoplasmatic natural
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
AGE, focare infecțioase latente (Chlamydia pneumoniae),etc; după inițierea dializei procesul inflamator se accelerează, probabil prin adăugarea factorului de bio-incompatibilitate cu membrana de hemodializă, respectiv datorită apariției episoadelor de peritonită (în dializa peritoneală). Efectorul final al MIG este constituit de activarea sistemului. TGF-?; acest fenomen este deosebit de complex și include participarea altor mediatori. 3.6.1. Rolul citokinelor proinflamatorii în patogeneza bolilor renale progresive (ipoteza MIA) La baza elaborării acestei concepții stă detectarea unui aparent paradox în evoluția IRC; astfel, deși
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
de IL-1 produsă de macrofagele activate. Mecanismul prin care IL-6 influențează activitatea PCR este stimularea sintezei sale hepatice. Alți stimuli ai sintezei PCR sunt moleculele de adeziune (VCAM-1, ICAM-1, E-selectina), factori chemotactici (MCP-1, M-CSF) și sistemul renină-angiotensină. Secvența de activare a endoteliului se declanșează în urma acțiunii mai multor factori, cum sunt citokinele (IL-1), AGE, SRA, LDL oxidate, homocisteina etc., având ca efect creșterea stressului oxidativ (ROS) și activarea unei cascade de transducție intracelulară a semnalului prin sistemul NF-kB; în final
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
ICAM-1, E-selectina), factori chemotactici (MCP-1, M-CSF) și sistemul renină-angiotensină. Secvența de activare a endoteliului se declanșează în urma acțiunii mai multor factori, cum sunt citokinele (IL-1), AGE, SRA, LDL oxidate, homocisteina etc., având ca efect creșterea stressului oxidativ (ROS) și activarea unei cascade de transducție intracelulară a semnalului prin sistemul NF-kB; în final se produce expresia moleculelor de adeziune și sinteza de factori activi care stimulează sinteza hepatică de PCR [253]. Există în prezent argumente clinice și experimentale că, dintre factorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
unor gene din „programul” fetal, inducând astfel apoptoza celulară [72]. De asemenea, există date experimentale care demonstrează că TNF-? poate induce cardiomiopatie dilatativă. În concluzie, se poate afirma că starea cronică de inflamație subclinică prezentă în evoluția BDR produce, prin activarea inadecvată a unei mari varietăți de citokine și factori vasoactivi, declanșarea unor mecanisme fiziopatologice complexe cu consecințe severe în special asupra sistemului cardio-vascular. Proteina C-reactivă s-a dovedit a fi un marker fiabil al acestui proces. La nivelul peretelui
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
pentru a declanșa acest proces. Astfel, hiperglicemia de durată produce pe culturi de celule endoteliale creșterea producției de componente ale matrixului extracelular (colagen IV, fibronectine), precum și de FvW, și scade potențialul proliferativ și fibrinolitic; s-a constatat, de asemenea, o activare a procesului de apoptoză și adezivitate plachetară. Acțiunile hiperglicemiei asupra celulelor endoteliale se exercită prin intermediul mai multor căi metabolice, rezultând în final o creștere a raportului NADH/NAD (pseudohipoxie hiperglicemică), care conduce la o sensibilitate crescută a celulelor la stressul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]
-
și experimental că există o relație directă între nivelul TNF? și gradul de afectare al procesului de vasodilatație endotelio-dependente [251]. Mecanismul principal prin care TNF? produce leziunea endotelială este inhibarea expresiei genei NO-sintetazei endoteliale. 3.6.5. Mecanismele renale de activare a sistemului TGF-? Rolul angiotensinei II (AGT II ): factorii solubili vasoactivi, cum este AGT II, pot stimula direct sinteza TGF-? de către celulele mezangiale; de asemanea, AGT II acționează sinergic cu mediul hiperglicemic, prin inhibarea proteazelor responsabile de turn-overul constituenților MEC
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92213_a_92708]