5,503 matches
-
reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab., 2004). Natura non-litică a infecției HPV limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale bine diferențiate, care
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
primoinfecție la transformarea malignă. Greenstone și colab., 1998, au generat VLP din proteine de fuziune L1+E7 dar administrarea lor la paciente cu leziuni CIN 2/3 nu a grăbit vindecarea. În scopul precizării epitopului critic pentru protecție a fost sintetizat un anticorp monoclonal HPV 16 (V5) care recunoaște o buclă expusă (FG) a lanțului de aminoacizi din structura primară a proteinei L1. Epitopii din această buclă sunt esențiali pentru inducția anticorpilor virus neutralizanți (White W. și colab., 1998). Sunt și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
D.R., Howley P.M., 2001). O altă direcție studiată a fost imunizarea anti-SIDA prin includerea în VLP HPV a peptidelor care mimează unul din coreceptorii HIV (CCR5). Trialurile clinice care au confirmat siguranța, inocuitatea și imunogenitatea vaccinului HPV la om sunt sintetizate într-un număr special din Journal of National Cancer Institute Monographs 2003, 31 (Lowry și Frazer, 2003). Toate capitolele acestui număr sunt disponibile integral gratuit. Trialurile clinice care au condus la avizarea vaccinului de către FDA au cuprins peste 10000 femei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
protectori dar și răspuns imun celular. In cazul vaccinului Cervarix® formulat cu ASO 4 s-a obținut un titru de anticorpi de două ori mai mare decât pentru preparatul Cervarix® formulat doar cu aluminium hidroxyde. Proporția diferitelor subclase de imunoglobuline sintetizate în urma vaccinării diferă în funcție de adjuvant dar valoarea lor protectoare pare a fi similară. Faptul că proteinele capsidare L1 HPV se autoasamblează ca VLP conferă vaccinului o bună imunogenitate chiar și în absența adjuvanților. Întrucât Cervarix®este un vaccin fără prezervant
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
associate infecției HPV, TG 4001 are ca țintă alertarea sistemul imun împotriva celulelor infectate cu HPV16 care au început transformare precanceroasă (celule care prezintă antigene E6 și E7 HPV16). Vaccinul TG 4001 stimulează și activitatea de eliminare a sistemului imun sintetizând un adjuvant (interleukina 2). În trialurile clinice de fază II, TG 4001 și-a demonstrat eficacitatea la femeile cu CIN 2/3. Rezultatele trialului clinic din Franța a arătat că din 21 femei cu CIN 2/3 HPV16, la șase
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
înalte de virus. Capsomerele HPV 11, 16, 33 au fost administrate intranazal demonstrând imunogenitate pe căi naturale (Gissman L. și colab., 2006). Capsomerele tolerează și ele inserții din secvența E7 mult mai lungi decât în cazul VLP himeră. S-au sintetizat capsomere care conțin întreaga secvență a proteinelor L1, E6 și E7 cu imunogenitate remarcabilă (Fligge C. și colab., 2001). Studii recente au revăzut semnificația terapeutică a imunizării anti oncoproteine virale susținând că anticorpii anti-E2 au mai mare relevanță pentru eradicarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
calitate, - acceptabilitate, - concordanță cu alte metode de diagnostic folosite pentru evaluarea vaccinării, - ușurința de integrare în programele de screening deja operante. Dintre testele existente cele mai utilizate sunt testele de hibridizare (HC) și de amplificare prin reacția PCR. Tabelul următor sintetizează avantajele și limitele principalelor metode propuse. NIVELUL ANTICORPILOR PROTECTORI LA VACCINAȚI Este surprinzător că, spre deosebire de alte vaccinări, eficiența vaccinării HPV nu poate fi urmărită prin testarea seroconversiei. Deși detecția anticorpilor anti-L1 a fost utilizată pentru monitorizarea expunerii populației la virus
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
țară au comunicat sau publicat cercetări privind distribuția genotipurilor HPV la paciente cu leziuni citologice de grade diferite. Metodologia utilizată pentru detecție și genotipare a fost variată, la fel și criteriile de selecție a bolnavelor luate în studiu. Tabelele următoare sintetizează aceste rezultate. Toate studiile semnalează corelația detecției HPV cu prezența leziunilor citologice >HSIL. Frecvența detecției HPV nu a fost influențată de vârsta pacientelor. În schimb, frecvența detecției HPV 16 a fost mai mare la cele cu leziuni CIN de grad
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
mucoasele ano-genitală, orală, faringo-laringiană și a tractului respirator superior (D'Souza G și colab., 2004). HPV mucoase determină adesea leziuni proliferative benigne sau papiloame, există totuși un subgrup de virusuri care determină leziuni premaligne sau maligne (fig. 3). Tabelul 3 sintetizează cele mai comune forme clinice și genotipurile frecvent implicate. Tipurile de papilomavirusuri umane au fost definite după diferențele în secvența de nucleotide ale genelor L1, L2 și din regiunea LCR (vezi mai jos), astfel că diferențele de homologie între secvențele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
M.S. și Laimins L.A., 2004). Genomul este ADN dublu catenar circular, covalent închis, de aproximativ 7500-8000 pb cu greutatea moleculară de 4950-5280 kDa. Genomul este complexat de histonele celulare (Pfister H. și Fuchs P.G., 1994). Proteinele capsidare ale virusului sunt sintetizate în citoplasmă, apoi transferate în nucleu, unde asamblează minicromozomul viral (genomul) într-o particulă sferică. Studii recente au stabilit că cele 72 capsomere sunt identice (pentameri) și se autoasamblează. Autoasamblarea este dictată de structura proteică tridimensională care permite interacțiuni adaptabile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și 1484 (Sanders și colab., 2003). În condițiile ideale ale unei eficiențe a vaccinării de 100% și a unei presupuse durate a protecției de cel puțin 10 ani (după care se poate recomanda un booster) reducerea riscului de cancer este sintetizată în tabel și indică câștigul important obținut prin relaxarea intervalelor de screening. Modelarea matematică oferă și calculul anilor de viață câștigați (QALY) sau ai anilor de dizabilități preveniți (DALY) prin fiecare intervenție profilactică. PRINCIPALELE ETAPE ALE CARCINOGENEZEI Principalele etape ale
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
psihic nejustificat. Indicația unor investigații suplimentare după screening trebuie făcută cu multă responsabilitate și discernământ (Meijer CJ., și colab., 2009). Dintre testele adjuncte citologiei și detecției HPV ADN, cele mai promițătoare pentru evaluarea potențialului oncogen sunt testele moleculare. Tabelul următor sintetizează avantajele și limitele principalelor metode propuse. În raport cu detecția ADN HPV, oncoproteinele virale E6 și E7 reprezintă un marker mai specific pentru prezența leziunilor precanceroase sau a cancerului. Acest test permite o analiză mai detaliată a riscului oncogen al infecției HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
epiteliului cervical manifestă aderență pentru bacteriile patogene și aceasta explică, în parte, citopatologia de tip infecțios la femeile cu infecție HPV. În plus, infecția macrofagelor scade capacitatea acestora de-a augmenta răspunsul proliferativ al limfocitelor la mitogeni și de-a sintetiza citokine proinflamatorii. Este interesant că mecanismul inhibiției IFN este specific de tip. Această proprietate explică frecvența infecțiilor multiple cu diferite genotipuri. RĂSPUNSUL IMUN SPECIFIC LOCAL ȘI SISTEMIC Răspunsul imun adaptativ necesită câteva luni pentru a fi efectiv dar beneficiază de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
încât diluții de 1/100 ale serului imun rețin încă proprietățile virus-neutralizante. Sursa anticorpilor este reprezentată de limfocitele B (provenite din măduva osoasă). Ele recunosc antigenele virale, proliferează clonal la contactele secundare cu aceste antigene, se transformă în plasmocite care sintetizează și secretă anticorpi. O fracție din limfocitele B se reînnoiește cu un timp de înjumătățire foarte lung - ele sunt limfocitele de memorie. Acestea asigură apărarea promptă a organismului imun la contactele ulterioare cu același genotip. Limfocitele B de memorie expandează
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
rezidente în mucoasă fiind capabile să răspundă prompt, altele se află în organele limfoide loco-regionale unde pot să se diferențieze clonal. În raport cu funcțiile efectorii, limfocitele T helper se divid în subseturi cu rol pro- sau antiinflamator:subsetul Th 1 - care sintetizează TNF alfa, IL 1, IFN, RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted) - citokine proinflamatorii;subsetul Th 2 - care sintetizează IL 4, IL 5, Il 6, IL 10-citokine antiinflamatorii. Imunitatea protectoare în infecția HPV este mediată de subsetul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
funcțiile efectorii, limfocitele T helper se divid în subseturi cu rol pro- sau antiinflamator:subsetul Th 1 - care sintetizează TNF alfa, IL 1, IFN, RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted) - citokine proinflamatorii;subsetul Th 2 - care sintetizează IL 4, IL 5, Il 6, IL 10-citokine antiinflamatorii. Imunitatea protectoare în infecția HPV este mediată de subsetul Th 1. Vârful răspunsului imun celular este după mai multe luni postinfecție corelând cu scăderea dramatică a încărcării virale. Intervenția celulelor de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de memorie se desfășoară în mai multe faze. Prima fază este mediată de limfocitele T de memorie rezidente în submucoasă. Aceste celule răspund la primele semne de infecție când încărcarea virală este foarte mică. Ele nu proliferează clonal dar pot sintetiza citokine și limita diseminarea infecției. A doua fază este mediată de macrofage și limfocitele T helper care procesează și prezintă antigenele virale limfocitelor citotoxice și limfocitelor de memorie. A treia fază este atributul celulelor de memorie mobilizate din ganglionii locoregionali
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reacția imună. Semnalele esențiale necesare pentru inițierea unui răspuns imun în epiteliul scuamos sunt precare (Kupper T.S., și colab., 2004). Natura non-litică a infecției HPV limitează producerea de antigene care sunt procesate și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale bine diferențiate, care
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
primoinfecție la transformarea malignă. Greenstone și colab., 1998, au generat VLP din proteine de fuziune L1+E7 dar administrarea lor la paciente cu leziuni CIN 2/3 nu a grăbit vindecarea. În scopul precizării epitopului critic pentru protecție a fost sintetizat un anticorp monoclonal HPV 16 (V5) care recunoaște o buclă expusă (FG) a lanțului de aminoacizi din structura primară a proteinei L1. Epitopii din această buclă sunt esențiali pentru inducția anticorpilor virus neutralizanți (White W. și colab., 1998). Sunt și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
D.R., Howley P.M., 2001). O altă direcție studiată a fost imunizarea anti-SIDA prin includerea în VLP HPV a peptidelor care mimează unul din coreceptorii HIV (CCR5). Trialurile clinice care au confirmat siguranța, inocuitatea și imunogenitatea vaccinului HPV la om sunt sintetizate într-un număr special din Journal of National Cancer Institute Monographs 2003, 31 (Lowry și Frazer, 2003). Toate capitolele acestui număr sunt disponibile integral gratuit. Trialurile clinice care au condus la avizarea vaccinului de către FDA au cuprins peste 10000 femei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
protectori dar și răspuns imun celular. In cazul vaccinului Cervarix® formulat cu ASO 4 s-a obținut un titru de anticorpi de două ori mai mare decât pentru preparatul Cervarix® formulat doar cu aluminium hidroxyde. Proporția diferitelor subclase de imunoglobuline sintetizate în urma vaccinării diferă în funcție de adjuvant dar valoarea lor protectoare pare a fi similară. Faptul că proteinele capsidare L1 HPV se autoasamblează ca VLP conferă vaccinului o bună imunogenitate chiar și în absența adjuvanților. Întrucât Cervarix®este un vaccin fără prezervant
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
associate infecției HPV, TG 4001 are ca țintă alertarea sistemul imun împotriva celulelor infectate cu HPV16 care au început transformare precanceroasă (celule care prezintă antigene E6 și E7 HPV16). Vaccinul TG 4001 stimulează și activitatea de eliminare a sistemului imun sintetizând un adjuvant (interleukina 2). În trialurile clinice de fază II, TG 4001 și-a demonstrat eficacitatea la femeile cu CIN 2/3. Rezultatele trialului clinic din Franța a arătat că din 21 femei cu CIN 2/3 HPV16, la șase
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
înalte de virus. Capsomerele HPV 11, 16, 33 au fost administrate intranazal demonstrând imunogenitate pe căi naturale (Gissman L. și colab., 2006). Capsomerele tolerează și ele inserții din secvența E7 mult mai lungi decât în cazul VLP himeră. S-au sintetizat capsomere care conțin întreaga secvență a proteinelor L1, E6 și E7 cu imunogenitate remarcabilă (Fligge C. și colab., 2001). Studii recente au revăzut semnificația terapeutică a imunizării anti oncoproteine virale susținând că anticorpii anti-E2 au mai mare relevanță pentru eradicarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
calitate, - acceptabilitate, - concordanță cu alte metode de diagnostic folosite pentru evaluarea vaccinării, - ușurința de integrare în programele de screening deja operante. Dintre testele existente cele mai utilizate sunt testele de hibridizare (HC) și de amplificare prin reacția PCR. Tabelul următor sintetizează avantajele și limitele principalelor metode propuse. NIVELUL ANTICORPILOR PROTECTORI LA VACCINAȚI Este surprinzător că, spre deosebire de alte vaccinări, eficiența vaccinării HPV nu poate fi urmărită prin testarea seroconversiei. Deși detecția anticorpilor anti-L1 a fost utilizată pentru monitorizarea expunerii populației la virus
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
țară au comunicat sau publicat cercetări privind distribuția genotipurilor HPV la paciente cu leziuni citologice de grade diferite. Metodologia utilizată pentru detecție și genotipare a fost variată, la fel și criteriile de selecție a bolnavelor luate în studiu. Tabelele următoare sintetizează aceste rezultate. Toate studiile semnalează corelația detecției HPV cu prezența leziunilor citologice >HSIL. Frecvența detecției HPV nu a fost influențată de vârsta pacientelor. În schimb, frecvența detecției HPV 16 a fost mai mare la cele cu leziuni CIN de grad
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]