1,075 matches
-
reprezintă un eveniment timpuriu în hepatocarcinogeneză, iar identificarea lor în serul pacienților ar putea fi utilizată ca biomarker pentru expunerea la AFB1 și pentru descoperirea în stadiul incipient a unui CHC. Proteina p53 mutantă (R249S) poate induce o inhibare a apoptozei, a transcripției mediată prin p53 și o stimulare a creșterii hepatocitelor în vitro [46]. În țările în care nu există riscul expunerii la AFB1, rata mutațiilor TP53 este redusă (20%) și lipsesc mutațiile ,,hot spot” specifice [47, 48]. În zonele
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ADN-ului viral în genomul celulei gazdă este urmată de apariția unor anomalii genomice (translocații, duplicații, recombinări etc.) în urma cărora gena TP53 poate fi deletată. Un alt aspect îl reprezintă efectele exercitate de proteina HBx care determină supresarea funcțiilor p53-dependente: apoptoza și activarea trancripțională [49, 50]. Analiza rolului TP53 în CHC asociat infecției VHC a arătat că CHC cu TP53 mutant au un potențial malign mult mai mare comparativ cu cele care conțin TP53 de tip ,,sălbatic”, astfel că mutațiile TP53
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Cdk2:Ciclina E și determină arestul mediat prin p53 în faza G1 a ciclului celular. În plus interacționează cu PCNA (proliferating cell nuclear antigen), o moleculă implicată în replicarea și repararea ADN și activează Caspaza 3 având rol în inducerea apoptozei. Analiza nivelului expresiei p21 în CHC a generat rezultate discordante. Dacă în unele studii a fost găsit în CHC un nivel redus al expresiei p21, în altele a fost raportată o supraexpresie a p21 comparativ cu țesutul hepatic adiacent, explicată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cu recidiva tumorală [64]. În CHC asociat infecției VHC se consideră că apariția recidivelor este determinată de scăderea expresiei E-caderinei [65]. AXIN1/AXIN2 Proteinele AXIN1 și AXIN 2 acționează ca reglatori negativi ai căii de semnalizare Wnt și pot induce apoptoza. Proteina structurală AXIN1 servește ca suport pentru asamblarea ,,complexului de degradare” format din APC, GSK-3β, β-catenină ce promovează fosforilarea și degradarea β-cateninei și este codificată de o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 16p13.3. Proteina AXIN2 este indusă ca
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
a estrogenilor prin acțiunea citokinelor [72]. RASSF1A/NORE1 Membri ai familiei RAS, proteinele RASSF (RAS - association domain family) îndeplinesc multiple funcții celulare. Prin interacțiuni cu diferite proteine intervin în reglarea unor procese biologice esențiale precum progresia în ciclul celular și apoptoza. RASSF1A are rol în inițierea și progresia tumorală și este unul dintre transcripții genei localizate pe cromozomul 3p21.3 generați prin splicing-ul alternativ, iar gena este frecvent inactivată în cancerul uman. Spre deosebire de o altă genă supresoare tumorală TP53, a cărei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CIMP) ca marker molecular pentru stadiile tardive ale hepatocarcinogenezei [74, 75]. PTEN Gena PTEN (phosphatase and tensin homolog) este situată pe cromozomul 10q23.3 și conține nouă exoni. Codifică o fosfatidilinositol-3, 4, 5trifosfat 3-fosfatază care influențează reglarea proliferării și a apoptozei prin activitatea sa de fosfatază lipidică, dar are rol și în reglarea adeziunii celulare și organizarea citoscheletului. Inactivarea genei PTEN prin mutații a fost evidențiată într-o varietate de linii celulare tumorale și tumori primare (de sân, endometru, creier, prostată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
expresie crescută a fost evidențiată în cursul embriogenezei hepatice și în 70% dintre CHC, nivelul crescut al AFP fiind asociat cu progresia tumorală. Proteinele NORE1 sunt codificate de o genă localizată pe cromozomul 1q32.1 și funcționează ca reglatori ai apoptozei dependentă de RAS. Au fost descrise trei izoforme distincte NORE 1α, NORE 1β și NORE 1B. Inactivarea funcțiilor genelor NORE1 și SOCS3 prin hipermetilarea regiunilor promotoare a fost descrisă într-un subgrup de CHC cu prognostic nefavorabil [95]. Adițional hipermetilării
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și țesutul hepatic adiacent non-tumoral a relevat un profil miARN specific CHC și a evidențiat implicarea expresiilor diferențiate ale miARN în patogeneza și progresia acestei boli. Unele dintre aceste miARN sunt implicate în carcinogeneza hepatică prin controlul proliferării celulare și apoptozei, altele sunt asociate cu progresia tumorală prin intervenția în procesele de migrare, invazie și angiogeneză. În CHC au fost identificate câteva miARN care prezintă un nivel scăzut al expresiei: miR-122, miR-223, miR-15b, miR-124, miR-199a, miR-199b, miR-203. Spre deosebire de acestea, miR-141, miR-92
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
câteva miARN care prezintă un nivel scăzut al expresiei: miR-122, miR-223, miR-15b, miR-124, miR-199a, miR-199b, miR-203. Spre deosebire de acestea, miR-141, miR-92, miR-222, miR-221, miR-224 și miR-199a-3p prezintă un nivel crescut al expresiei fiind implicate în promovarea progresiei prin ciclul celular, scăderea apoptozei și favorizarea angiogenezei și invaziei [90, 96-98]. MiR-122 reprezintă 70% din miARN total hepatic și îndeplinește roluri multiple în procesele fiziologice și patologice hepatice. Studii recente au arătat că miR-122 poate modula și facilita replicarea VHC, ceea ce face din miR-122
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
pot contribui prin promovarea proliferării la inițierea și progresia CHC. În unele cazuri miARN sunt supraexprimate și au rol clinico-patologici cum sunt dimensiunea tumorii,gradul de diferențiere și prognosticul nefavorabil [100]. În CHC mMiR-122 poate funcționa ca potențator endogen al apoptozei prin represarea funcției genei Bcl-w, un membru al familiei de gene anti-apoptotice Bcl-2, ca urmare a legării directe la nivelul regiunii 3’netranslatate (3’-UTR) a mARN [101]. Rolul mutifuncțional al miR-122 în CHC subliniază importanța acestui miARN în tumorigeneza
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
asociați cu apariția metastazelor intrahepatice și a embolilor tumorali în vena portă [103]. Let-7 poate supresa apariția metastazelor inhibând motilitatea celulară și formarea coloniilor metastatice prin acțiune asupra genei țintă COL1A2 (codifică colagenul tip I alfa 2) și poate induce apoptoza în celulele CHC prin acțiune asupra genei Bcl-xL, un membru al familiei anti-apoptotice Bcl-2 [104,105]. În grupul de CHC cu trăsături de CSC EpCAM+ AFP+ caracterizate printr-un fenotip agresiv, se consideră că un nivel scăzut al expresiei let-7g
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
de vezică urinară, prostată, tiroidă și în glioblastoame [108, 109]. O serie de studii au evidențiat în hepatocarcinogeneză funcția oncogenică al miR221 prin inactivarea inhibitorilor ciclului celular p27 și p57 [110]. Studii moleculare recente au evidențiat implicarea miR-221 în inhibarea apoptozei din CHC prin represarea transcripției genei BMF (Bcl-2 modifying factor) ce codifică o proteină proapoptotică [111]. Supraexpresia MiR-222 a fost evidențiată în CHC cu o frecvență cuprinsă între 50-95% în funcție de studiu. MiR-222 acționează împreună cu miR-221 ca supresori ai transcripției genelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
codifică inhibitorul MMP-3), prin care induc activarea căii de semnalizare PI3K/Akt și creșterea capacității migratorii și invazive a celulelor tumorale. Astfel, în CHC miR-221 și miR-222 acționează ca oncogene care promovează creșterea celulelor tumorale, invazia, metastazarea și rezistența la apoptoză [112]. MiR-21 este microARN cu cel mai crescut nivel de expresie în tumorile solide umane. Un nivel crescut al expresiei miR-21, identificat în 50-75% dintre tumorile și liniile celulare de CHC, se asociază cu creșterea proliferării, migrării și invazivității celulelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cu progresia și invazia tumorală. MEDIATORI AI INFLAMAȚIEI Spre deosebire de alte tumori solide, CHC se dezvoltă în contextul unui mediu inflamator care predispune la inițierea tumorigenezei. Inflamația ca parte a răspunsului ficatului la agresiune perpetuează leziunile hepatocitare, urmate de procese de apoptoză și regenerare hepatocitară, care sunt eventual asociate cu apariția nodulilor displazici și a cancerului hepatic. Carcinogeneza este asociată cu o producție susținută de citokine proinflamatorii de către celulele imune locale sau infiltrate, care activează multe tipuri celulare hepatice printr-o varietate
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
pot promova hepatocarcinogeneza consecutiv succesiunilor leziuni hepatice-inflamație-fibroză [131]. COX-2 este o izoformă a ciclooxigenazei, enzima care controlează conversia acidului arahidonic în prostaglandine. Supraexpresia COX2 indusă prin stimuli proinflamatori sau mitogeni intervine în carcinogeneză prin următoarele mecanisme: creșterea proliferării celulare, inhibarea apoptozei, stimularea angiogenezei și modularea capacității de invazie și metastazare a celulelor canceroase. Un nivel crescut al expresiei COX-2 a fost găsit în CHC bine diferențiate comparativ cu cele slab diferențiate, iar o creștere a expresiei COX-2 se asociază cu scurtarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prin interacțiune directă cu Smad4, interacționează direct și indirect cu proteinele care intervin în procesele de reparare a ADN-ului, cu proteinele supresoare tumorale (p53 și APC), cu reglatori ai ciclului celular, factori de creștere, receptori, cytokine, gene implicate în apoptoză, având ca rezultat apariția unor anomalii transcripționale globale care vor contribui la inițierea, progresia și dezvoltarea CHC [168-171]. Proteina HBx poate induce steatoză hepatică, un important co-factor pentru boala hepatică cronică și CHC, prin activarea transcripțională a SREBP 1 și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
pentru boala hepatică cronică și CHC, prin activarea transcripțională a SREBP 1 și PPAR-γ [172] și lipogeneza în celulele tumorale mediată de receptorul X hepatic [173, 174]. Indirect, infecția cu VHB cauzează leziuni ale hepatocitelor prin intermediul sistemului imun, inflamației cronice, apoptozei, regenerării și leziunilor oxidative ale ADN. Interacțiunile organismului gazdă cu virusul hepatitic ar putea contribui la hepatocarcinogeneză prin mai multe mecanisme: pentru a combate infecția virală organismul gazdă induce un răspuns imun intens cu limfocite T care determină necroza hepatocitelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
mediat de stresul oxidativ;proteinele virale, în special proteina core, pot interacționa cu o serie de căi de semnalizare celulară cum sunt MAPK, Wnt/β-catenina, PI3K/AKT /mTOR, NF-κB, TP53, IL-6/STAT3,TGF-β și prin intermediul acestora modulează proliferarea celulară, diferențierea, apoptoza, transcripția genică și angiogeneza Prin modularea cascadei de semnalizare intracelulară MAPK și represarea reglatorului ciclului celular p21 determină o proliferare necontrolată și induce steatoza [188];proteinele core și NS5A sunt implicate în ,,evadarea’’ de sub controlul imun mediat celular interacționând cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și NS5A sunt implicate în ,,evadarea’’ de sub controlul imun mediat celular interacționând cu diferiți factori implicați în acest proces (TNF-α, IFN-α etc)[189];proteina nestructurală NS5A interacționează cu p53 și o inactivează dereglând toate căile mediate prin p53; astfel, inhibă apoptoza mediată p53 și promovează creșterea celulară prin modificarea expresiei reglatorilor ciclului celular; proteina NS5A prin activarea căilor de semnalizare JNK, STAT-3 și NF-κB determină perturbări ale calciului intracelular și modificări ale metabolismului lipidic prin perturbarea funcției lipoproteinei-A [190]. Genotipurile VHC
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
bine codificat și utilizează: corticosteroizi, antimetaboliți, inhibitori de calcineurină (CNI), m-TOR inhibitori, anticorpi monoclonali non-depletivi, anticorpi policlonali. Corticosteroizii acționează prin inhibarea secreției de IL-1, reducerea secreției de IL-2 și interferon gama, supresia atașării anticorpilor și a complementului și reactivarea apoptozei celulare [81]. Sunt esențiali în orice protocol imunosupresor la debut. Pe termen lung sunt asociați cu multiple efecte secundare, motiv pentru care, în timp se încearcă reducerea dozei sau chiar eliminarea lor din tratamentul imunosupresor. Cele mai frecvente efecte secundare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Valeriu Popa () [Corola-publishinghouse/Science/92146_a_92641]
-
știe încă dacă acești autoanticorpi sunt markeri inocenți ai distrucției β-celulare sau iau parte activ la procesul imun. Influxul prelungit de Ca2+ pe care îl produc în celulele β poate declanșa unele efecte nefavorabile, cum ar fi desensibilizarea acestora sau apoptoza. Secreția reziduală de insulină este mai mare la pacienții CD38 + cu LADA sau T2DM (18), dar este discutabil dacă acest efect insulinosecretor este benefic pe termen lung, putând grăbi epuizarea resurselor limitate β-celulare. Descoperirea că titrul autoanticorpilor anti-CD38 este legat
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Carmina Alexandru () [Corola-publishinghouse/Science/92247_a_92742]
-
rândul lor reglează un set de proteine semnalizatoare. Activarea acestor enzime se poate face direct prin legarea liganzilor (insulina, PDGF, VEGF etc) sau indirect prin intermediul RAS. Calea de semnalizare PI3K activată de către RAS transduce semnale de supraviețuire celulară și previne apoptoza în numeroase tipuri de celule. PI3K are mai mulți efectori dintre care cel mai important este o serin treonin kinază AKT/PKB. Activitatea proteinelor efectoare poate fi reglată de fosfataze, dintre care rolul principal îi revine genei PTEN ale cărei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
latență mult scurtată între leziunile PanIN și apariția ADP invaziv [53]. Calea c-MET/HGF În condiții fiziologice calea de semnalizare cMET/HGF influențează o gamă largă de activități biologice în funcție de celula țintă, care includ proliferarea celulară, motilitatea, protecția față de apoptoză, controlul disocierii celulare și migrarea prin matricea extracelulară. HGF este o citokină multifuncțională secretată de către fibroblași și de alte celule din stroma tumorală. Prin legare de receptorul c-MET exprimat la suprafața celulelor epiteliale, HGF exercită la nivelul tumorii multiple
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
și structurale [67]. Generarea translocațiilor cromozomiale neechilibrate, evidențiate în numeroase carcinoame, se bazează, cel puțin în parte, pe scurtarea telomerelor și sunt urmate de deleții și/sau amplificări ale unor gene cu funcții esențiale în reglarea ciclului celular, repararea ADN, apoptoză etc. In majoritatea cazurilor de ADP a fost raportat un grad înalt de instabilitate cromozomială ca urmare a disfuncției telomerice, manifestată prin anomalii cromozomiale numerice, translocații neechilibrate bizare și complexitate cariotipică. Scurtarea telomerelor a fost studiată în cadrul modelului de progresie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
timocitelor nu găsesc peptide antigenice complementare cu moleculele TCR pe care le exprimă. Aceasta înseamnă că ele nu vor primi nici un fel de semnal stimulator din mediul înconjurător care „să le justifice existența” și ca urmare vor suferi procese de apoptoză și vor muri ca urmare a „neglijării”. Acele limfocite T care găsesc complexe HLA-peptid potrivite cu care pot interacționa, primesc de la celulele corticale respective semnale care blochează calea apoptotică. Acest proces poartă numele de selecție pozitivă (Goldrath et al., 1999
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Loreta Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91982_a_92477]