1,183 matches
-
În G1 celula intră în faza sa activă de multiplicare, ca urmare a acțiunii unor factori mitogeni (interni și exteriori celulei). Ea pregătește arsenalul de substanțe și de energie, care îi sunt necesare pentru operația de replicare a ADN-ului cromozomial. „Mașinăria metabolică“ odată pornită întru acest scop, nu mai poate fi întoarsă din drum, deoarece în cursul activității încetează să mai depindă de prezența și acțiunea factorilor mitogeni ce dăduseră impulsul inițial trecerii de la G0 la G1. l În S
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
800 și 3.000 de benzi (J. Cl. Kaplan și Marc Delpech, op.cit., p. 34). Cu ajutorul quinacrinei și al examinării în UV (metoda T. O. Caspersson, C. Zech și C. Johansson, 1970) au putut fi văzute benzile Q. Un preparat cromozomial tratat în prealabil cu proteaze și colorat cu Giemsa exprimă benzile G. Atât zonele Q cât și cele G sunt bogate în A-T. Prin denaturarea cromozomilor prin căldură și o colorație Giemsa ulterioară, se obțin benzile R, care sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
demonstrat că aceste structuri terminale ale cromozomilor joacă un rol important în protecția lor, în sensul că în lipsa telomerelor, capetele cromozomilor se pot lipi între ele ducând în final la alterarea structurii, prin fenomenul de ruptură-fuziune-punte (fig. 3-25). A. Rupturile cromozomiale, fuziunea și formarea de punți se produce atunci când telomerele (figurate în roșu) au devenit prea scurte pentru a proteja capetele ADN cromozomial. Aici e figurat un cromozom în faza G2. Cele două cromatide ale sale rămân atașate una de cealaltă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pot lipi între ele ducând în final la alterarea structurii, prin fenomenul de ruptură-fuziune-punte (fig. 3-25). A. Rupturile cromozomiale, fuziunea și formarea de punți se produce atunci când telomerele (figurate în roșu) au devenit prea scurte pentru a proteja capetele ADN cromozomial. Aici e figurat un cromozom în faza G2. Cele două cromatide ale sale rămân atașate una de cealaltă datorită centromerului comun (verde). După cum se poate vedea, telomerele brațelor lungi sunt erodate înaintea celor de la brațele scurte. Ambele capete ale celor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a mecanismului de replicare telomerică. Concluzia a fost întărită de constatarea identității secvențelor telomerice de la Termophila și Saccharomices cerevisiae, dovedită prin analiza ADN cu enzime de restricție și teste de hibridizare. Deoarece plasmidele replicate posedau o lungime sporită a ADN cromozomial prin adăugare de noi secvențe repetitive, era evident că această sporire este opera unei enzime înalt conservată, specializată în această activitate, de-a lungul sutelor de milioane de ani de evoluție filogenetică. Un nou tandem științific al Elizabethei Blackburn (1982-1985
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
3.2.2. Mecanismele moleculare de reparare ADN și boala canceroasă, p. 199, mss). Din păcate, repararea telomerelor scurte duce la fuzionarea cromozomilor, la realizarea acelor cicluri BFB (a se vedea în continuare); b) telomerele neacoperite la capete promovează fuziuni cromozomiale prin lipirea non-homologă a capetelor telomerice (reprezentată în fig. 3-25, p. 185) (Breakage - Fusion - Bridge). Dacă ADN-ul BFB celulelor în care au avut loc asemenea evenimente ar putea fi reparat, ori în cazul unor leziuni ireversibile, celula ar putea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
considera că a realizat, prin iradierea cu UV, dezideratul: virus inactivat ca virulență și, în același timp, bun imunogen. Din nefericire, cercetările ulterioare au semnalat că virusurile herpes simplex inactivate cu UV sunt capabile să producă în culturile celulare aberații cromozomiale. Încă din 1971, R. Duff și F. Rapp au observat că după 3-4 săptămâni de la inocularea virusului (tulpini de herpesvirusuri iradiate, în culturi celulare embrionare de hamster), se remarcă apariția unor focare de celule epiteloide care cresc stratificat (o caracteristică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fibroblaste de șobolan menținute pentru o perioadă limitată de timp la temperatură nepermisivă.41 Toate liniile celulare au prezentat caracteristicile specifice transformării și oncogenezei virale: imortalizare, modificări morfologice și de proliferare, decelarea de antigene virale pe suprafața membranelor celulare, anomalii cromozomiale. Redăm, după Nina Șahnazarov și colab.,42 două imagini revelatoare pentru modificările pe care virusurile herpetice le provoacă materialului cromozomial din celulele cultivate in vitro. S-a dovedit de către alți autori că virusul herpetic de tip 2 (VHS-2) inactivat prin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
specifice transformării și oncogenezei virale: imortalizare, modificări morfologice și de proliferare, decelarea de antigene virale pe suprafața membranelor celulare, anomalii cromozomiale. Redăm, după Nina Șahnazarov și colab.,42 două imagini revelatoare pentru modificările pe care virusurile herpetice le provoacă materialului cromozomial din celulele cultivate in vitro. S-a dovedit de către alți autori că virusul herpetic de tip 2 (VHS-2) inactivat prin expunere la RUV, poate altera proprietățile de creștere ale unor celule umane și murine, iar după mai multe pasaje in
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
utilizarea din ce în ce mai largă a culturilor celulare în virusologie (anii ’50-’60) a stimulat în deceniul 1970-1980 o serie de studii de citogenetică virală din care a reieșit cu claritate că unele virusuri atacă materialul ereditar al celulei parazitate, provocând leziuni cromozomiale. Cum era de așteptat, o parte însemnată dintre aceste lucrări s-a referit și la virusurile cu potență oncogenă, respectiv la herpes, virusurile de tip 1 și 2,62 virusul Epstein-Barr, adenovirusul tip 12, PAPOVA, citomegavirusul uman (HCMV) ș.a. Este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să fie distrusă prin mecanisme apoptotice.79 Este lesne de înțeles că în cazul unor mutații care afectează gena ATM, toate aceste funcțiuni normale au de suferit. Rezultatul: vicii grave în sesizarea și semnalizarea defectelor ADN-ului, urmate de aberații cromozomiale și limfoame (tabelul 3-2). În această categorie intră Xeroderma pigmentosum, sindromul Cockayne și trihotiodistrofia. Xeroderma pigmentosum (XP), maladie ereditară autosomal recesivă, a fost descrisă clinic încă la sfârșitul sec. XIX de către dermatologii vienezi Moritz Kaposi și Ferdinand Hebra. Respectivul sindrom
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al ADN prin recombinare omologă. Sindromul se caracterizează printr-o îmbătrânire precoce, în puține cazuri pacienții ajungând la 50 de ani. Tabloul clinic include: osteoporoză, calcificări anormale în țesuturile moi, calviție, arterioscleroză, cataractă precoce, diabet. Citogenetic, se constată diferite aberații cromozomiale (deleții, translocații reciproce, inversiuni etc.) dar nu schimburi de cromatide surori ca în sindromul Bloom. Din punct de vedere al etiologiei la nivel molecular, s-au descris până în prezent (2011) trei tipuri de sindrom Werner: A, B și C. În
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncologice, care în următorii ani a luat o mare dezvoltare. Asemenea translocații au fost descrise ulterior în mai multe maladii neoplazice. Ne vom limita de a da doar încă un exemplu de activare a oncogenelor prin mecanismul translocației cu fuziune cromozomială. În leucemia limfocitară acută (ALL), a fost descrisă translocația t (11, 14) (q13, q11). Așa cum se observă în fig. 5-14, fractura cromozomului 14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Drug Resistance) care dă serioase probleme chimioterapiei antineoplazice. S-a descris în acest caz și „trezirea“ unor virusuri latente precum Epstein Barr (EBV) sau papiloma (HPV). b) o demetilare preferențială a ADN-ului satelit din centromere care provoacă o instabilitate cromozomială marcată. Este posibilă o pierdere de material nucleotidic care să includă și dispariția unei gene supresoare a tumorii (gena RB de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
larg distribuite pe exonii 5-8 fiind un punct nou cunoscut al mutațiilor, iar transversia T/A, cu schimbare de aminoacizi de la serină la treonină a fost identificată în codonul 166 al genei P53. Inserarea de ADN VHB în ADN-ul cromozomial precede dez vol tarea de HCC precum și prezența benzilor de hibridizare discrete din tumorile individuale, care indică expansiune clonală a celulelor componente. Cu toate acestea, integrarea ADN VHB nu s-a dovedit a fi indispensabilă pentru pato geneza HCC indusă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
hepatică, iar restul HCC-urilor se dezvoltă pe un fundal de hepatită cronică. Această observație sugerează că boala hepatică necro-inflamatorie cronică reprezintă o contribuție importantă la dezvoltarea tumorii. Intermediarii replicativi ai virusului hepatitei C nu se integrează în ADN-ul cromozomial al celulei gazdă, dar mecanismele prin care rata crescută a turnoverului hepatocitelor poate acționa ca un promotor tumoral (fapt deja menționat în infecția cu virusul hepatitei B) este valabil și în cazul VHC, chiar într-o măsură mai mare la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
necorespunzător exprimată atunci când nu există semnale externe în acest sens. Mutageneza inserțională retrovirală este formal similară cu activarea oncogenei rezultată din translocarea a a a a aa a a a a a a a a a a aa a a cromozomială, cum ar fi activarea oncogenei c-myc de către un promoter al unei gene a imuno globulinei în translocațiile cromozomului 8 în limfomul Burkitt. Tumorile retrovirale declanșate prin mutageneză inserțională au adesea mai multe stadii complexe de geneză decât pur și simplu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru prima dată, și asociat cu leucemia cu celule T adulte/limfom, s-a presupus că el și-a exercitat efectul oncogen prin mutageneză inserțională. Cu toate acestea, curând a devenit evident că integrarea clonală a avut loc la locus-uri cromozomiale complet diferite în celulele tumorale la diferiți pacienți cu aceeași boală. HTLV 1 este un retrovirus complex care codifică mai multe proteine mici, în plus față de gag, pol și env. (fig. 8-10C) 8.1.5.2.2. Oncogeneza indirectă Anumite
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și 6. Tax interacționează și cu gena MADL-1, cunoscută ca reglator al mitozei. Pertur barea genei MADL-1 poate fi asociată cu insta bilitatea cro mo zomială, observată frecvent în celulele LTA. Aceasta este asociată cu leucemogeneză prin generarea de instabilitate cromozomială. În liniile celulare transformate cu HTLV 1, gena p53, știută ca frână a multipli cării celulare, este supraexprimată dar, din păcate, afectată funcțional. Fosforilarea p53 la Ser15 se observă la liniile celulare transformate cu HTLV 1 și inac ti vează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și CD8-). Antigenul CD95 (Fas/APO-1) este pozitiv la numeroși pacienți cu LTA iar celulele LTA CD95+ sunt extrem de sensibile la anticorpii împotriva antigenului Fas. Studiul citogenetic al LTA Analiza cariotipului la 107 pacienți cu LTA a relevat diverse anomalii cromozomiale, după cum urmează: a) trisomii ale cromozomului 3 (21 %), 7 (10 %) și 21 (9 %); monosomia cromozomului X (38 %) la femei și pierderea unui cromozom Y (17 %) la bărbați au fost cele mai frecvente anomalii numerice; b) anomalii structurale frecvente sunt translocațiile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
monosomia cromozomului X (38 %) la femei și pierderea unui cromozom Y (17 %) la bărbați au fost cele mai frecvente anomalii numerice; b) anomalii structurale frecvente sunt translocațiile 14q32 (28 %), 14q11 (14 %) și ștergerea 6q (23 %). Nu a existat nici o anomalie cromozomială specifică pentru LTA, dar au fost detectate anomalii în tipurile acute LTA sau de limfom LTA. Prevenirea infecției cu HTLV 1 Prevenirea LTA (prin reducerea transmiterii de HTLV 1) este, evident, un obiectiv foarte important. De pildă, în Japonia, țară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
revedea pp. 148-154). Pe lângă legarea de pRB, proteinele E7 cu risc crescut HPV se asociază cu proteine conexe, cum ar fi p107 și p130, cu proteinkinaza p33cdk2 și cu cyclina a. Proteinele E7 cu risc crescut pot induce și aberații cromozomiale. Un număr de interacțiuni suplimentare ale proteinei virale e7 cu proteinele celulei gazdă au fost dezvăluite recent. E7 scoate din uz și alte frâne ale multiplicării anarhice a celulei, precum proteinle p21cip și p27Kip-1 - doi inhibitori ai cyclin-kinazei dependente (a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în „destinul biologic ulterior al ambilor actori“ implicați în proces, rămâne să fie o sarcină a viitorului apropiat. Au fost identificate unele locusuri de integrare, acestea corespunzând unor regiuni instabile ale cromozomilor. S-au descoperit dovezi ale constituirii unor aberații cromozomiale specifice imortalizării celulelor cu HPV sau transformării maligne ale celulelor umane. Dintre aberațiile cromozomiale care au fost descoperite în ultimii ani, unele apar cu o frecvență mai mare: ele implică regiunile cromozomiale 3p14.2 și 3p21, 11p15 și 11q23 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sarcină a viitorului apropiat. Au fost identificate unele locusuri de integrare, acestea corespunzând unor regiuni instabile ale cromozomilor. S-au descoperit dovezi ale constituirii unor aberații cromozomiale specifice imortalizării celulelor cu HPV sau transformării maligne ale celulelor umane. Dintre aberațiile cromozomiale care au fost descoperite în ultimii ani, unele apar cu o frecvență mai mare: ele implică regiunile cromozomiale 3p14.2 și 3p21, 11p15 și 11q23 și 17p13.3. Pe lângă aceste modificări, au fost găsite dereglări și în cromozomii 4p16, 4q21-35
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]