3,713 matches
-
E-selectină sau P-selectină, integrine (200). Printre factorii importanți de expansiune mezangială trebuie menționați radicalii oxizi care prin intermediul proteinkinazelor și mai ales a metaloproteinazelor, mediază expansiunea necontrolată a mezangiumului (206). La rândul lor, radicalii oxizi sunt produși excesiv în condiții de hiperglicemie, situație în care datorită scăderii activității metaloproteinazelor matriceale, procesul fiziologic al catabolismului controlat al mezangiumului este profund afectat. Afectarea este persistentă datorită glicozilării proteinelor matriceale care imprimă acestei structuri un efect de tip „memorie persistentă”, fapt care contribuie la efectul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
activității metaloproteinazelor matriceale, procesul fiziologic al catabolismului controlat al mezangiumului este profund afectat. Afectarea este persistentă datorită glicozilării proteinelor matriceale care imprimă acestei structuri un efect de tip „memorie persistentă”, fapt care contribuie la efectul glucotoxic pe termen lung al hiperglicemiei (144). Acest mecanism este independent de TGF-β. La nivelul nervilor periferici hiperglicemia periferica crește stresul oxidativ (prin inducerea hipoxiei și activarea NF-kB), crescând expresia ciclooxigenazei și scăzând sinteză prostaciclinelor. Consecință va fi inducerea unor dezechilibre între factorii vasoconstrictori/vasodilatatori în favoarea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
afectat. Afectarea este persistentă datorită glicozilării proteinelor matriceale care imprimă acestei structuri un efect de tip „memorie persistentă”, fapt care contribuie la efectul glucotoxic pe termen lung al hiperglicemiei (144). Acest mecanism este independent de TGF-β. La nivelul nervilor periferici hiperglicemia periferica crește stresul oxidativ (prin inducerea hipoxiei și activarea NF-kB), crescând expresia ciclooxigenazei și scăzând sinteză prostaciclinelor. Consecință va fi inducerea unor dezechilibre între factorii vasoconstrictori/vasodilatatori în favoarea primilor, perpetuând în acest fel hipoxia (175). Fibronectina (formată din ~ 2500 aminoacizi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
un rol important în apariția complicațiilor vasculare diabetice. O alterare în structura integrinelor α31 din membrana podocitelor glomerulare (care asigură sinteza membranei bazale a endoteliului din glomerul) este precoce pusă în evidență în cursul diabetului experimental, curând după instalarea hiperglicemiei. Factorii peptidici de creștere sunt peptide mici secretate local cu scopul stimulării creșterii celulelor înconjurătoare (38). Există peste 30 de peptide mitogene (de promovare a creșterii) identificate în diferite țesuturi. Cele mai cunoscute sunt IGF1 și IGF2 (IGF - Insulin Growth
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
liver X receptor) (79, 90). În adipocit, expresia enzimei este în mod specific indusă de agoniști PPAR, dar nu de agoniști LXR, deși receptorul X oxisterolic este puternic exprimat în țesutul adipos, controlând (upregulation) alte gene țintă. La nivelul macrofagelor, hiperglicemia sau AGE (advanced glycation end products) (73), homocisteina (9), PKC (26, 39) și MAPK (mitogen-activated protein kinases) (42, 69) reglează expresia PPAR-mediată a genei LPL. LPL are o structură monomerică alcătuită din două domenii funcționale diferite: 1. un domeniu întins
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
considerabil mai lent decât celelalte fracțiuni lipidice. Acizii grași, produșii finali de scindare ai triacilglicerolului, sunt eliberați în plasmă, furnizând ulterior substratul energetic pentru multe țesuturi (fig.27). Dovezi recente susțin implicarea HSL în răspunsul insulino-secretor β celular pancreatic la hiperglicemia cronică, precum și în generarea de molecule lipidice cu rol de semnal necesare pentru cuplarea procesului de excitație cu răspunsul secretor (64). Natura acestor molecule-semnal este necunoscută, printre candidații propuși numărându-se: malonil CoA, acil-CoA cu lanț lung și digliceridele. Esterii
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
cu acumularea secundară a esterilor lor cu lanț lung în citosol (34). Molecule lipidice cu rol de semnal pot fi considerate și acizii grași care acționează ca liganzi ai PPAR, reglând astfel genele implicate în adaptarea celulelor β pancreatice la hiperglicemie cronică (74). În activitatea HSL intervin mai mulți factori reglatori, mai importanți fiind: insulina, perilipina, lipotransina și ALBP. Activarea HSL poate fi anulată de către insulină, via fosfodiesteraza 3B (PDE 3B) ce hidrolizează AMPc și nu prin activarea unei fosfataze (19
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
este o tulburare complexă a metabolismului energetic în ansamblul său, incluzând în special utilizarea deficitară a lipidelor și glucidelor. Patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat este extrem de complexă și multifactorială (13, 14, 22). Există totuși suficiente argumente în favoarea faptului că hiperglicemia cronică este factorul patogenic esențial, dar nu absolut, care declanșează, amplifică și interacționează cu diferite căi metabolice anormale, având drept consecință apariția leziunilor cronice specifice DZ. Mecanismul precis prin care hiperglicemia cronică conduce la aceste tulburări metabolice cu răsunet în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
14, 22). Există totuși suficiente argumente în favoarea faptului că hiperglicemia cronică este factorul patogenic esențial, dar nu absolut, care declanșează, amplifică și interacționează cu diferite căi metabolice anormale, având drept consecință apariția leziunilor cronice specifice DZ. Mecanismul precis prin care hiperglicemia cronică conduce la aceste tulburări metabolice cu răsunet în primul rând vascular nu este cunoscut. Tulburările metabolice consecutive hiperglicemiei cronice cel mai frecvent implicate în patogenia complicațiilor cronice ale DZ sunt: (1) activarea căii poliol, ceea ce determină în primul rând
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
declanșează, amplifică și interacționează cu diferite căi metabolice anormale, având drept consecință apariția leziunilor cronice specifice DZ. Mecanismul precis prin care hiperglicemia cronică conduce la aceste tulburări metabolice cu răsunet în primul rând vascular nu este cunoscut. Tulburările metabolice consecutive hiperglicemiei cronice cel mai frecvent implicate în patogenia complicațiilor cronice ale DZ sunt: (1) activarea căii poliol, ceea ce determină în primul rând acumularea în celule de sorbitol și fructoză; (2) glicozilarea proteinelor cu formarea și acumularea produșilor finali de glicozilare avansată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
betaină, GABA); atingerea stării de echilibru osmotic între mediul intra și extracelular declanșează inhibarea genelor osmoreglatoare și/sau activarea posttranslațională a efluxului de substanțe osmotic active acumulate, prin intermediul unor canale anionice osmolare volum sensibile (VSOAC) (2, 14). În condiții de hiperglicemie cronică izotonă, reglarea AR se realizează prin două mecanisme: (a) în țesuturile care conțin în mod normal cantități mari de glucoză (cristalinul de exemplu) reglarea se face predominant prin inducția osmotică a genelor specifice de către sorbitolul în exces (2); (b
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
exemplu) reglarea se face predominant prin inducția osmotică a genelor specifice de către sorbitolul în exces (2); (b) în țesuturile în care utilizarea glucozei este insulino independentă (de exemplu: nervi periferici, rinichi), în care lichidul interstițial este normoton chiar și la hiperglicemii importante, reglarea se face prin exces de substrat: glucoza în exces determină acumularea intracelulară de sorbitol în absența hipertoniei extracelulare. Se constituie stresul osmotic intracelular iar ca mecanism compensator are loc depleția de substanțe osmotic active, altele decât sorbitolul, (în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
deoarece aceasta ar determina corecția tulburării homeostaziei NAD independent de hiperactivarea căii poliol și stresul osmotic secundar. Unul din mecanismele posibile (cel puțin teoretic) prin care alterarea homeostaziei NAD favorizează stresul oxidativ este acumularea triozofosfaților, autooxidarea acestora în condiții de hiperglicemie cronică și formarea de metilglioxal (un produs final de glicozilare avansată) care generează radicali liberi. O serie de studii efectuate pe animale cărora li s-au administrat inhibitori SDH (SDI), urmărindu-se diverși parametri de leziune oxidativă la nivelul retinei
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sintetază (NOS), o enzimă NADPH dependentă, iar formele constitutive ale acesteia (cNOS), exprimate la nivel endotelial (eNOS) și neuronal (nNOS), sunt reglate posttranslațional prin sistemul proteinkinazelor, în special complexul calciu-calmodulină și PKC (14). Deoarece activarea căii poliol în condiții de hiperglicemie cronică determină atât alterarea sistemului redox NAD/NADP cât și a metabolismului calciului și a proteinkinazelor (inclusiv PKC) se poate specula că sorbitolul interferă acțiunea și metabolismul NO la diabetici. Funcția de relaxare endotelio-dependentă a mușchiului neted vascular este alterată
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Lipooxigenazele pot induce stres oxidativ prin generarea radicalului superoxid secundară oxidării nucleotidelor piridinice (14). Relevante pentru patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat sunt datele care atestă creșteri ale activității și expresiei lipooxigenazei 12 în celula musculară netedă vasculară induse de hiperglicemie (14) precum și că efectele hipertrofice ale 12 HETE sunt exacerbate în condiții de hiperglicemie (14). În Tab.2 sunt prezentate câteva potențiale acțiuni ale produșilor derivați din calea lipooxigenazelor care sunt semnificative pentru complicațiile cronice vasculare ale diabetului. Cercetări recente
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Relevante pentru patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat sunt datele care atestă creșteri ale activității și expresiei lipooxigenazei 12 în celula musculară netedă vasculară induse de hiperglicemie (14) precum și că efectele hipertrofice ale 12 HETE sunt exacerbate în condiții de hiperglicemie (14). În Tab.2 sunt prezentate câteva potențiale acțiuni ale produșilor derivați din calea lipooxigenazelor care sunt semnificative pentru complicațiile cronice vasculare ale diabetului. Cercetări recente (1, 14) aduc în discuție rolul izoprostanilor în patogenia complicațiilor cronice ale diabetului. Izoprostanii
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
a problemei. Producția de NO pare să fie scăzută în diabetul zaharat, lucru dovedit de studii in vitro pe animale. S-a demonstrat că glucoza reduce activitatea NO sintetazei în celulele endoteliale (14). S-a sugerat că reducerea indusă de hiperglicemie a activității Na-K ATP-azei este un factor ce contribuie la apariția complicațiilor micro și macroangiopatice și că aceasta poate fi complet contracarată prin L-arginină sau nitropusiat de sodiu, arătând că efectul glucozei este secundar inhibării formării NO (14). Există
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de calciu și magneziu (7, 17). S-a demonstrat pe studii in vitro că AGEs diminuă în general acțiunea NO, probabil prin creșterea cantitativă a radicalilor liberi indusă de glucoză, și blochează efectul antiproliferativ al NO (14). Mecanismele prin care hiperglicemia cronică amplifică stresul oxidativ sunt redate în Tab.4. Referitor la acestea, menționăm aici doar că autooxidarea glucozei este cea mai importantă sursă de radicali liberi în condițiile DZ și că acest lucru se realizează prin două mecanisme: reducerea raportului
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de control glicemic deficitar. Cercetări ulterioare sunt necesare pentru a demonstra fără dubii dacă stresul oxidativ la pacienții diabetici este condiționat de prezența complicațiilor și dacă constituie un mecanism patogenic de sine stătător sau doar o verigă de legătură între hiperglicemie și diversele consecințe patogenice ale acesteia. 1.4. Sistemul proteinkinazelor. Proteinkinaza C Fosforilarea și defosforilarea (adăugarea și respectiv îndepărtarea grupărilor fosfat) variatelor substrate sunt mecanisme fiziologice importante pentru reglarea funcției diverselor proteine intracelulare cum sunt enzimele, receptorii sau mesagerii secunzi
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
serin/treonin kinaze). Se cunosc trei serin/treonin kinaze majore, distribuite ubicuitar: proteinkinaze AMPc dependente (denumite proteinkinaze A - PKA), Akt (denumite și proteinkinaze B - PKB) și proteinkinaze calciu-fosfolipid dependente (denumite și proteinkinaze C - PKC). Cel mai bine studiat efect al hiperglicemiei cronice asupra căilor de transmitere intracelulară a diverselor semnale la nivel vascular este reprezentat de activarea PKC- diacil glicerol (DAG) dependentă, care s-a dovedit a se corela cu majoritatea modificărilor patologice observate la nivel retinian, neuronal, renal și cardiovascular
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și a citokinelor; crește contractilitatea, permeabilitatea și proliferarea vasculară; inhibă activitatea fosfolipazei A2 citosolice (cPLA2); inhibă Na K ATP aza. Toate aceste constatări, dovedite atât in vivo cât și in vitro, atestă rolul activării PKC în medierea efectelor induse de hiperglicemia cronică la nivel vascular. Mai mult, se pare că activarea PKC este implicată și în fenomenul de insulinorezistență, sugerând o eventuală implicare a PKC în creșterea riscului cardiovascular la pacienții cu insulinorezistență. Stuctura primară a PKC este reprezentată de un
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
aPKC - care cuprinde izoformele ι, λ și ζ, calciu - fosfolipid independente. Toate izoformele necesită prezența fosfatidil serinei pentru a-și exercita activitatea catalitică. Creșterea DAG total intracelular și activarea subsecventă a PKC a fost demonstrată în anumite în condiții de hiperglicemie cronir cronice ale DZ (retină, aortă, cord, glomeruli renali, ficat, mușchi striat scheletic) atât la animale cât și la om, pe celule cultivate în medii cu concentrații mari de glucoză (5,5-22 mM). Este dovedit de asemenea faptul că această
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
glomeruli renali, ficat, mușchi striat scheletic) atât la animale cât și la om, pe celule cultivate în medii cu concentrații mari de glucoză (5,5-22 mM). Este dovedit de asemenea faptul că această activare este susținută în timp (este cronică). Hiperglicemia cronică induce creșterea nivelelor intracelulare de DAG prin patru mecanisme: (1) clasic, prin hidroliza fosfatidil inozitolilor membranari sub acțiunea fosfolipazei C; (2) prin hidroliza fosfatidil colinei la acid fosfatidic sub acțiunea fosfolipazei D; (3) din acizii grași liberi proveniți din
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
discută și activarea PKC DAG mediată de către acizii grași liberi: se pare că aceasta este condiționată de lungimea catenei și de tipul de izomerie geometrică (formele cis ale acizilor grași liberi nesaturați acționează ca molecule enhancer (25)). În condiții de hiperglicemie cronică sunt activate în special anumite izoforme de PKC. Mecanismul de activare izoform-specific presupune activarea prin cofactor sau reglarea prin fosforilare sau proteină țintă (14). Totuși, izoforma activată preferențial în diabetul zaharat este PKCβ. Mecanismele probabile ar fi trei: sensibilitatea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
in vitro cât și pe studii in vivo. Actualmente, se consideră că PKC este un element central în apariția și progresia complicațiilor cronice vasculare diabetice. În Fig.3 sunt redate principalele consecințe ale activării PKC DAG dependente în condiții de hiperglicemie cronică. De mare interes este și implicarea PKC în secreția și acțiunea insulinei (25). În ceea ce privește secreția de insulină, se pot afirma următoarele: - este cunoscut faptul că faza precoce a secreției insulinice este mediată exclusiv de calciu, AMPc și DAG care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]