474 matches
-
care clivează substratele după acidul aspartic) (26). Există mai multe tipuri de caspaze. Ele se găsesc sub formă inactivă (zimogeni, proenzime). Activarea lor are loc în general în citoplasmă. Există însă o excepție: procaspaza 7 este translocată din citoplasmă în mitocondrie/microsomi unde este probabil activată și își exercită acțiunea proapoptotică (22). Substratele proteice sunt diferite în funcție de localizarea intracelulară a formelor active ale caspazelor. O serie de dovezi atestă că la nivelul limfocitelor T activate în condiții experimentale se descrie și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
2). În etapa de eliminare, corpii apoptotici sunt recunoscuți și fagocitați de macrofage sau celulele cu proprietăți fagocitante vecine. Corpii apoptotici restanți sunt distruși de către enzimele lizozomale. Procesul nu induce inflamație și nu dezorganizează arhitectura țesutului respectiv (26). În concluzie, mitocondria are un rol esențial în apoptoză prin formarea porului de permeabilizare în membrana internă și eliberarea citocromului c în citoplasmă. Principalii stimuli pentru formarea acestuia sunt calciul și speciile reactive ale oxigenului iar cel mai important inhibitor este ciclosporina A
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
permeabilitatea mitocondrială este controlată și de complexul I al lanțului respirator mitocondrial, deoarece administrarea unui inhibitor specific (rotenona) a condus la o reducere semnificativă a permeabilității membranare și a prevenit moartea celulară (17). De asemenea, cercetări recente (2) sugerează implicarea mitocondriei și în apoptoza independentă de caspaze, în special prin intermediul proteinelor familiei Bcl-2. În final trebuie menționat și faptul că eliberarea citocromului c în citoplasmă este mediată nu numai prin intermediul MPTP sau a interacțiunii dintre Bax și Bad. Există studii (14
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
nu numai prin intermediul MPTP sau a interacțiunii dintre Bax și Bad. Există studii (14) care sugerează ca posibil mecanism producerea unor interacțiuni între membrana internă și externă mitocondrială care se realizează la nivelul zonelor de contact dintre acestea. 5. Implicațiile mitocondriei în diabetogeneză. Mitocondria intervine în diabetogeneză prin intermediul proteinelor decuplante (Uncoupling Proteins, UCP) și în special a UCP2 (7, 9, 23). Verigile prin care UCP2 favorizează diabetogeneza sunt (9): (1) alterarea insulinosecreției și (2) dezvoltarea obezității, insulinorezistenței și a diabetului zaharat
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
MPTP sau a interacțiunii dintre Bax și Bad. Există studii (14) care sugerează ca posibil mecanism producerea unor interacțiuni între membrana internă și externă mitocondrială care se realizează la nivelul zonelor de contact dintre acestea. 5. Implicațiile mitocondriei în diabetogeneză. Mitocondria intervine în diabetogeneză prin intermediul proteinelor decuplante (Uncoupling Proteins, UCP) și în special a UCP2 (7, 9, 23). Verigile prin care UCP2 favorizează diabetogeneza sunt (9): (1) alterarea insulinosecreției și (2) dezvoltarea obezității, insulinorezistenței și a diabetului zaharat tip 2 asociat
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92250_a_92745]
-
mai mare decât consumul înregistrat la nivelul tuturor celorlalte organe împreună. De menționat că între corpul celulelor și prelungirile dendritice sau axonale ale neuronului există unele deosebiri metabolice: enzimele respiratorii (implicate în metabolismul glucozei) se găsesc localizate în special în mitocondriile din corpul celular și dendrite; activitatea proteolitică în corpul celular și dendrite; activitatea colinesterazică (care inactivează acetilcolina după eliberarea sa sinaptică) pe suprafața axonilor, dendritelor și la nivelul sinapselor. Clasic, creierul a fost inclus printre țesuturile insulinoindependente. Această insulinoindependență însă
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
oncogeneza plurifactorială 18 A Claude, The Coming age of Cell, Le Prix Nobel en 1974, Stockholm, 1975, Imprim. Royale P. A. Norsed & Nöner. Albert Claude separa astfel prin ultracentrifugare, în 1934, primele organite celulare, respectiv acele large particles (identificate ulterior cu mitocondriile văzute la microscopul de lumină de Karl Benda încă din 1890) și small particles respectiv microzomii care-i poartă numele. De remarcat că lucrând cu aceleași celule tumorale din sarcomul Rous, A. Claude și colaboratorii săi Rollin D. Hotchkins, George
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din 1890) și small particles respectiv microzomii care-i poartă numele. De remarcat că lucrând cu aceleași celule tumorale din sarcomul Rous, A. Claude și colaboratorii săi Rollin D. Hotchkins, George Hogeboom și Walter Schneider au putut preciza că în mitocondriile izolate prin centrifugare se găsesc din belșug pigmenți respiratori, respectiv citocromoxidaza, succinoxidază și citocromul C. Era primul pas în descoperirea rolului de generator de energie al mitocondriei în celula vie. Un alt exemplu, de data aceasta beneficiară fiind genetica moleculară
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Rollin D. Hotchkins, George Hogeboom și Walter Schneider au putut preciza că în mitocondriile izolate prin centrifugare se găsesc din belșug pigmenți respiratori, respectiv citocromoxidaza, succinoxidază și citocromul C. Era primul pas în descoperirea rolului de generator de energie al mitocondriei în celula vie. Un alt exemplu, de data aceasta beneficiară fiind genetica moleculară cu aplicații în oncogeneză, îl constituie lucrările din 1958 ale lui Howard Temin și Harry Rubin.19 Aceștia au pus la punct un test de formare de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
portofoliul cromozomial al speciei și individului biotic, prezent în oricare celulă diploidă, de la plante ori animale. În 1924, Levitsky a publicat și o importantă monografie despre ereditate, foarte apreciată în Europa și SUA și a estimat că trebuie studiată și mitocondria care, în concepția sa, ar putea fi purtătoare a eredității, în aceeași măsură ca nucleul spermatozoizilor ori ai ovulei. Era, evident, o exagerare, dar ținând seama de descoperirea de mai târziu a ADN-ului mitocondrial și a multiplicării mitocondriilor „pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și mitocondria care, în concepția sa, ar putea fi purtătoare a eredității, în aceeași măsură ca nucleul spermatozoizilor ori ai ovulei. Era, evident, o exagerare, dar ținând seama de descoperirea de mai târziu a ADN-ului mitocondrial și a multiplicării mitocondriilor „pe cont propriu“, aserțiunea lui Levitsky poate fi reținută, măcar ca idee precursoare cu valoare istorică. Mai la obiect ne pare în acest sens descoperirea citologului român Dimitrie Voinov (1867-1951), care în 191678 a descris multiplicarea mitocondriei, independent de evenimentele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și a multiplicării mitocondriilor „pe cont propriu“, aserțiunea lui Levitsky poate fi reținută, măcar ca idee precursoare cu valoare istorică. Mai la obiect ne pare în acest sens descoperirea citologului român Dimitrie Voinov (1867-1951), care în 191678 a descris multiplicarea mitocondriei, independent de evenimentele care se petrec în nucleu, și pe care a numit-o chondriodiereză. Tot D. Voinov a descris și primul caz de aneuploidie în lumea animală (la coropișniță: Gryllotalpa vulgaris). Cariotipul ca atare, propus inițial încă din 1933
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu: a) moartea celulară programată prin autofagie; b) senescența replicativă sau c) moartea celulară prin necroză. Urmează fuziunea autofagosomilor cu lizosomii, unire care dă naștere vacuolelor de autofagie (III). Are loc, aproape în același timp, o picnoză a nucleului, numărul mitocondriilor diminuându-se vizibil. Ulterior, celula este înglobată în fagocite, fără ca membrana celulară să se rupă. Studii efectuate pe levuri au dus la identificarea căilor de semnalizare care duc la autofagie. Ele sunt conservate în arborele filogenetic până la specia Homo sapiens-sapiens
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
accidentală, dezordonată și deci neprogramată genetic), cum se întâmplă de pildă în arsuri, compresiuni ș.a., suferă inițial o alterare a membranei plasmatice, care devine permeabilă pentru apă și electroliți. Se instalează o balonizare care este urmată de liza membranei, descompunerea mitocondriilor și a celorlalte organite citoplasmatice, iar în final, de explozia celulei cu împrăștierea conținutului celular în afara fostei membrane. Este vorba așadar de o liză care antrenează o reacție inflamatorie. Macrofagele sosite la fața locului înglobează resturile celulare. ADN-ul inițial
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dintr-o colaborare și coordonare între diferiții mesageri și genele care guvernează procesul apoptotic. O familie importantă de astfel de gene este BCL2. Produsele proteinice ale genelor BCL2 (BCL-2) reprezintă o familie numeroasă de factori care reglează integritatea morfo-funcțională a mitocondriilor. În cadrul acestei familii au fost descoperite: a) proteine efectoare proapoptotice precum Bax și Bac; b) proteine efectoare antiapoptotice precum Bcl-2, Bclx1, Mcl-1 ș.a.; c) proteine Bh3 (produsul genelor BH3) care la rândul lor joacă rolul de activatori și realizatori ai
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care sunt de fapt efectorii (citește „călăii“) celulei condamnată la moarte. În acet caz este vorba în special de distrugerea structurii ADN-ului nuclear. În afară de aceasta, tot prin receptorii de tip DR trece și mesajul „nefast“ de alterare al membranei mitocondriilor (pierderea potențialului transmembranar), proces care duce la ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei și răspândirea sa în citosol. În ce privește rolul jucat de ligandul TRAIL în diferitele stări patologice, Cynthia Webster precizează că acest inductor al morții celulare este activ în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
caz este vorba în special de distrugerea structurii ADN-ului nuclear. În afară de aceasta, tot prin receptorii de tip DR trece și mesajul „nefast“ de alterare al membranei mitocondriilor (pierderea potențialului transmembranar), proces care duce la ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei și răspândirea sa în citosol. În ce privește rolul jucat de ligandul TRAIL în diferitele stări patologice, Cynthia Webster precizează că acest inductor al morții celulare este activ în colestaze precum și în hepatitele virale și toxice.6 La concluzii asemănătoare ajung relativ
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
DED) ia naștere în complexul DiSC, duce la autoactivarea acestor caspaze. În stânga calea extrinsecă, în dreapta calea intrinsecă (mitocondrială). Odată activate, caspazele 8 și/sau 10 activează la rândul lor proteina Bid (membru al familiei proteinelor BH3). Forma tBid translocată la mitocondrie induce activarea proteinelor proapoptotice Bax și/sau Bak, care, alterând membrana mitocondrială (o perforează sau dilată o serie de pori preexistenți), permite citocromului C să iasă din interiorul acestui organit și să se răspândească în citosol. Citocromul C stimulează asamblarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Ei activează la rândul lor caspazele efectoare 3, 6 și 7, care inițiază apoptoza propriu zisă, respectiv opera de dezagregare a structurii celulei destinată dispariției. În aceeași fig. 4-18 este prezentată în partea dreaptă și calea intrinsecă (de informare a mitocondriei asupra deciziei de condamnare la moarte a celulei). În cazul nostru, toți factorii agresivi sau defectele de structură survenite pe parcursul multiplicării celulare (defectele de asamblare a moleculei de ADN în primul rând) sunt definite cu termenul generic de stimul stresor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
toate activatoare ale proapoptoticelor Bax și Bam. Care va fi rezultatul? Evident, o permeabilizare a membranei mitocondriale, pe care autorii de limbă engleză o numesc MoM p (Mitocondrial outer Membrane permeabilization). Respectiva permeabilizare va permite ieșirea citocromului C din interiorul mitocondriei în citosol, cu toate urmările nefaste inevitabile, respectiv formarea apoptosomilor și activarea ulterioară a caspazelor efectoare (distructive) 3, 6 și 7. 4.3.4. Echilibre și dezechilibre între procesele de supraviețuire și cele care duc la moartea celulară prin apoptoză
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptosomilor). În aceeași figură este figurată și o altă cale de transmitere a mesajului apoptotic, cu punct de pornire în același complex 1, respectiv activarea a-SMazei care declanșează la rându-i o cascadă de reacții enzimatice ce duc la agresarea mitocondriilor și în final la apoptoză. Tot în fig. 4-19, în porțiunea din dreapta extremă se află schematizat și lanțul de evenimente de tip enzimatic, care are ca punct de plecare sfingomielina prezentă în membrana celulei. Rolul jucat de fosfolipide (sfingomielina aparține
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
laminei cât și a altor structuri proteinice din celula vie, care se dezagregă rapid și „curat“, cadavrele fiind repede preluate și digerate prin fagocitare. În fig. 4-21 se observă (de la dreapta la stânga) faptul că apoptoza debutează prin blocarea la nivelul mitocondriei (în cazul căii intrinseci) a semnalelor de supraviețuire (antiapoptopice). Canalele de primire a acestor semnale sunt blocate. În schimb, în registrul din mijloc, sus, sunt primite semnalele morții (proapoptotice) care deschid porii din peretele mitocondral, eliberând citrocomul c care, evadând
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Autorul a dovedit că însușirea (caracteristica structurală) care-l face pe E1B19K să blocheze apoptoza este omologia sa cu proteina BCL-2, cunoscută ca fiind un important factor antiapoptotic (produs proteinic al oncogenei cu același nume, aflat în citosol în vecinătatea mitocondriilor). Este interesant de știut că în ciuda așa-zisei „omologii“ între oncoproteina adenovirală e1B19K și proteina BCL-2 celulară există totuși deosebiri de structură și funcție între ele. E1B19K are o moleculă mai scurtă și nu posedă domeniul BH4. Lipsește din proteina
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fost depistate de respectivul limfocit Tc. Evenimentele care urmează sunt schematizate grosso modo în fig. 7-19. b) Calea apoptotică intrinsecă, care este declanșată de stresul mitocondrial, șocurile termice, leziuni ale ADN-ului ș.a., debutează prin eliberarea unor semnale din interiorul mitocondriilor. Aceste semnale alarmează unele proteine pro apop totice (BAX, BID ș.a.), care se atașează la membrana exterioară a mitocondriilor. Respectivele proteine, în alianță cu o altă proteină proapoptotică, prezentă de data aceasta în interiorul mitocondriei, (proteina BAK), permit citocromului C din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
intrinsecă, care este declanșată de stresul mitocondrial, șocurile termice, leziuni ale ADN-ului ș.a., debutează prin eliberarea unor semnale din interiorul mitocondriilor. Aceste semnale alarmează unele proteine pro apop totice (BAX, BID ș.a.), care se atașează la membrana exterioară a mitocondriilor. Respectivele proteine, în alianță cu o altă proteină proapoptotică, prezentă de data aceasta în interiorul mitocondriei, (proteina BAK), permit citocromului C din interiorul mitocondriilor să traverseze niște canale anionice din peretele mito condrial (canalele VDAC) și să iasă în exteriorul mitocondriei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]