901 matches
-
de reparare a ADN. În consecință, pacienții umani cu defecte în sistemul de reparare a ADN și care prezintă sensibilitate crescută la radiații vor prezenta mutații în genele pentru proteinele Ku, XRCCA sau ADN ligaza IV. Schimbări în secvența de nucleotide apărute la nivelul joncțiunilor dintre secvențele genice în cursul asamblării genelor active pentru imunoglobuline generează o variabilitate corespunzătoare în secvența de aminoacizi, în poziții corespondente. Această regiune de joncțiune constituie parte a situsului de legare a antigenului și totodată de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regiune de joncțiune constituie parte a situsului de legare a antigenului și totodată de realizare a contactelor dintre catena ușoară și catena grea. De aici rezultă diversitatea maximă generată la situsul care contactează antigenul țintă. Schimbarea numărului de perechi de nucleotide, de la nivelul joncțiunii codificatoare afectează cadrul de citire. Procesul de joncțiune apare a fi întâmplător, în ceea ce privește cadrul de citire, astfel că doar 1/3 din secvențele reunite păstrează cadrul de citire corect, în cursul realizării joncțiunilor. Dacă regiunea V-J
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este evaluată la 108-109 este realizată prin mai multe mecanisme:1. Diversitatea combinațiilor posibile, prin asamblarea randomică a segmentelor genice imunoglobulinice ce aparțin unei anumite categorii. Flexibilitatea joncțională a segmentelor genice imunoglobulinice datorată producerii de adiții, deleții și substituții de nucleotide la nivelul fiecărei joncțiuni, care modifică aproximativ trei aminoacizi la fiecare joncțiune, astfel că numărul variantelor biochimice de imunoglobulină crește de trei ori pentru catena L (1000 3 = 3 000) și de 9 ori, pentru catena H (12 000 9
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aminoacizi la fiecare joncțiune, astfel că numărul variantelor biochimice de imunoglobulină crește de trei ori pentru catena L (1000 3 = 3 000) și de 9 ori, pentru catena H (12 000 9 ≈ 108 000). Adițiile sau delețiile unui număr de nucleotide indivizibil cu 3 (de exemplu 1 sau 2) determină ca secvența din aval să iasă din cadrul de citire, ca urmare a naturii triplete a codului genetic, ceea ce echivalează cu o rearanjare neproductivă (abortivă) de segmente genice. Dimpotrivă, adițiile sau delețiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de exemplu 1 sau 2) determină ca secvența din aval să iasă din cadrul de citire, ca urmare a naturii triplete a codului genetic, ceea ce echivalează cu o rearanjare neproductivă (abortivă) de segmente genice. Dimpotrivă, adițiile sau delețiile unui număr de nucleotide divizibil cu 3 generează cadre de citire ce pot fi citite corect, dar care incorporează diversitate mai restrânsă sau mai extinsă. 3. Adiții de nucleotide în regiunea N care reprezintă cel mai variabil sector al regiunii determinatoare de complementaritate (CDR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu o rearanjare neproductivă (abortivă) de segmente genice. Dimpotrivă, adițiile sau delețiile unui număr de nucleotide divizibil cu 3 generează cadre de citire ce pot fi citite corect, dar care incorporează diversitate mai restrânsă sau mai extinsă. 3. Adiții de nucleotide în regiunea N care reprezintă cel mai variabil sector al regiunii determinatoare de complementaritate (CDR) a moleculei de imunoglobulină de la nivelul aminoacizilor 86-91, unde se unesc segmentele genice VH și D - JH. Adițiile sunt catalizate de enzima terminal-deoxinucleotidil-transferază (TdT) care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mai ales post natal. Această enzimă acționează preponderent la nivelul segmentelor genice asamblate în gena pentru catena H, dar regiuni N au fost identificate și la joncțiunile V-J ale catenelor L. 4. Mutația somatică reprezentată de substituții unice de nucleotide în segmentele genice V, generează hipermutația somatică a domeniilor variabile ce are loc mai ales în condițiile unei imunizări intense, când are loc creșterea afinității anticorpilor pentru epitopul antigenului stimulator. Hipermutația somatică este considerată a reprezenta mecanismul esențial în generarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
asigură un repertoriu cât mai larg de imunoglobuline, capabil să acopere necesitățile de a contracara cei mai diverse antigene și a asigura supraviețuirea organismului și perpetuarea speciei. Mutația somatică reprezintă, la rândul său o sursă importantă a diversificării secvenței de nucleotide din segmentele genice imunoglobulinice și a diversității moleculare a imunoglobulinelor. Compararea secvențelor genelor imunoglobulinice exprimate și ale segmentelor genice din linia germinală permite constatarea că în genele imunoglobulinice exprimate apar noi secvențe de nucleotide. O anumită diversitate suplimentară apare ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sursă importantă a diversificării secvenței de nucleotide din segmentele genice imunoglobulinice și a diversității moleculare a imunoglobulinelor. Compararea secvențelor genelor imunoglobulinice exprimate și ale segmentelor genice din linia germinală permite constatarea că în genele imunoglobulinice exprimate apar noi secvențe de nucleotide. O anumită diversitate suplimentară apare ca urmare a schimbărilor secvenței de la nivelul joncțiunilor V-J sau V-D-J. Dar, unele asemenea schimbări au loc în amonte de localizarea din domeniul variabil. Asemenea schimbări reprezintă mutații somatice induse în mod specific în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
asemenea secvențe genice diferite, dar înrudite au derivat dintr-un singur membru al familiei, și anume, din T15, prin mutație somatică. Schimbările secvenței se extind de-a lungul și dincolo de segmentul genic V. Ele presupun substituții ale perechilor individuale de nucleotide. Variația este diferită în fiecare caz în parte. Ea reprezintă aproximativ trei până la 15 substituții de nucleotide și un număr corespunzător de substituții de aminoacizi la nivelul proteinei. Dar, nu toate mutațiile afectează secvența de aminoacizi, deoarece unele dintre ele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
T15, prin mutație somatică. Schimbările secvenței se extind de-a lungul și dincolo de segmentul genic V. Ele presupun substituții ale perechilor individuale de nucleotide. Variația este diferită în fiecare caz în parte. Ea reprezintă aproximativ trei până la 15 substituții de nucleotide și un număr corespunzător de substituții de aminoacizi la nivelul proteinei. Dar, nu toate mutațiile afectează secvența de aminoacizi, deoarece unele dintre ele au loc la nivelul celei de a treia poziții din codoni (poziția wooble ) ceea ce conduce la păstrarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea mutațiilor, dar baza moleculară pentru mutația somatică nu este cunoscută. Mutația somatică are loc în cursul proliferării clonale aparent la o rată de aproximativ 10-3 per pereche de nucleotide, per generație celulară. Aproximativ jumătate dintre celulele rezultate dobândesc câte o mutație, astfel că celulele care exprimă anticorpi mutanți reprezintă o fracție mare a clonei din care fac parte. În multe cazuri, este utilizat în mod consistent o singură familie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
supuse rearanjamentului de segmente genice imunoglobulinice și factorii de transcripție a căror activitate și disponibilitate sunt reglate diferențiat în cursul maturării celulelor B și T. De regulă, promotorul unei gene eucariote este localizat la capătul 5’ al secvenței sale de nucleotide. Cum în cadrul unei gene funcționale imunoglobulinice, capătul său 5’ derivă dintr-un segment genic V ales la întâmplare, înseamnă că fiecare segment genic VL sau VH trebuie să conțină propria sa secvență promotoare. În plus, mecanismele de transpoziție în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
rearanjamentului de segmente genice imunoglobulinice în limfocitele mature, transcripția genei imunoglobulinice este dramatic diminuată. Mai multe motive de secvență distinctive definesc promotorul bazal al unei gene imuno-globulinice și anume o secvență asemănătoare TATA, situată în sectorul de 20-30 perechi de nucleotide față de situsul start al transcripției. Această secvență este un octamer conservat (octa) 5’-ATGCAAAT-3’, localizat la aproximativ 30-60 perechi de baze depărtare, în amonte față de situsul de start al transcripției, și o secvență heptamerică consens (hepta) 5’-ATGCAAT-3’ situată la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
catena L(κ) se aseamănă promotorului CH, în ceea ce privește aranjamentul motivelor de tip TATA și octamer, numai că secvența octamer din promotorul IgL(κ) are orientare opusă. Toți promotorii genei IgL(κ) conțin un element pentadecanucleotidic la aproximativ 100 perechi de nucleotide. Secvențele de tip TATA și octamer sunt esențiale pentru transcripția genei IgL(κ), numai că rolul pentadecanucleotidului este neclar, deoarece eliminarea sa nu afectează transcripția. Transcripția optimă a genelor CH(κ) are la bază integritatea enhancerilor corespunzători lor. Enhancer-ul CH
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
singur exemplar de segment genic, rezultând un exon sau un exon VDJ, respectiv, un exon VJ. Prin hipermutație somatică pot apare mutații punctiforme la granițele de sudare V-D-J prin mecanismul de reparare ADN predispus la erori. Diversitatea și secvența de nucleotide poate fi generată și prin mecanismul de conversie genică în cadrul căruia sectoare ale secvenței de nucleotide a unui exon (VJ sau VDJ) sunt împrumutate de la segmentele genice ale pseudogenelor ( ΨV) din amonte. În cadrul recombinării de comutare a clasei (macaz), regiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Prin hipermutație somatică pot apare mutații punctiforme la granițele de sudare V-D-J prin mecanismul de reparare ADN predispus la erori. Diversitatea și secvența de nucleotide poate fi generată și prin mecanismul de conversie genică în cadrul căruia sectoare ale secvenței de nucleotide a unui exon (VJ sau VDJ) sunt împrumutate de la segmentele genice ale pseudogenelor ( ΨV) din amonte. În cadrul recombinării de comutare a clasei (macaz), regiunea constantă a Ig este specificată de unități de transcripție alcătuite din mai mulți exoni. În cazul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
J este flancată de o secvență semnal de recombinare care definește situsul de rearanjare. Secvența semnal este reprezentată de un heptamer și un nonamer conservat, separate de un spacer neconservat de 12 și, respectiv, un spacer de 23 perechi de nucleotide. Rearanjarea are loc la granița dintre heptamer și regiunea codificatoare. Lungimea secvenței spacer definește două tipuri distincte de semnale de joncțiune și rearanjarea eficientă se face numai cu unul dintre aceste semnale de joncțiune. Rearanjarea normală produce o fuziune a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
șoarece, unirea VH la DJH utilizează segmentul VH cel mai apropiat regiunii D. Secvențele codificatoare și secvențele semnal sunt prelucrate în mod foarte diferit, în mecanismul de asociere. Joncțiunile semnal sunt de obicei fuziuni precise de secvențe heptamerice; pierderea de nucleotide este rară, dar o mică parte dintre joncțiuni dobândesc inserții de nucleotide. Dimpotrivă, joncțiunile codificatoare sunt remarcabile pentru variabilitatea lor. Majoritatea pierd numeroase nucleotide de la un capăt sau de la ambele capete și dobândesc inserții de secvențe care nu sunt prezente
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
D. Secvențele codificatoare și secvențele semnal sunt prelucrate în mod foarte diferit, în mecanismul de asociere. Joncțiunile semnal sunt de obicei fuziuni precise de secvențe heptamerice; pierderea de nucleotide este rară, dar o mică parte dintre joncțiuni dobândesc inserții de nucleotide. Dimpotrivă, joncțiunile codificatoare sunt remarcabile pentru variabilitatea lor. Majoritatea pierd numeroase nucleotide de la un capăt sau de la ambele capete și dobândesc inserții de secvențe care nu sunt prezente în ADN preexistent. Variabilitatea joncțiunilor codificatoare contribuie în mare măsură la diversitatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în mecanismul de asociere. Joncțiunile semnal sunt de obicei fuziuni precise de secvențe heptamerice; pierderea de nucleotide este rară, dar o mică parte dintre joncțiuni dobândesc inserții de nucleotide. Dimpotrivă, joncțiunile codificatoare sunt remarcabile pentru variabilitatea lor. Majoritatea pierd numeroase nucleotide de la un capăt sau de la ambele capete și dobândesc inserții de secvențe care nu sunt prezente în ADN preexistent. Variabilitatea joncțiunilor codificatoare contribuie în mare măsură la diversitatea receptorilor de antigene, deoarece secvența joncțională codifică o parte a situsului de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o parte a situsului de legare a epitopului. Există însă și un anumit cost al acestei variabilități: o mare proporție a joncțiunilor codificatoare schimbă cadrul de citire și determină o terminare prematură a proteinei receptoare de antigen, deoarece numărul de nucleotide adăugate sau pierdute este randomizat. În joncțiunile codificatoare se întâlnesc două tipuri de inserții de nucleotide: cele care se fac în absența matriței ADN (nontemplate = nematrițate) și cele care se produc cu utilizarea unei matrițe ADN (template). Lungimea secvenței de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
variabilități: o mare proporție a joncțiunilor codificatoare schimbă cadrul de citire și determină o terminare prematură a proteinei receptoare de antigen, deoarece numărul de nucleotide adăugate sau pierdute este randomizat. În joncțiunile codificatoare se întâlnesc două tipuri de inserții de nucleotide: cele care se fac în absența matriței ADN (nontemplate = nematrițate) și cele care se produc cu utilizarea unei matrițe ADN (template). Lungimea secvenței de nucleotide inserate fără matriță este de până la 15 nucleotide și reprezintă așa numitele regiuni N acestea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
adăugate sau pierdute este randomizat. În joncțiunile codificatoare se întâlnesc două tipuri de inserții de nucleotide: cele care se fac în absența matriței ADN (nontemplate = nematrițate) și cele care se produc cu utilizarea unei matrițe ADN (template). Lungimea secvenței de nucleotide inserate fără matriță este de până la 15 nucleotide și reprezintă așa numitele regiuni N acestea realizându-se la cele mai multe dintre joncțiuni. Adiția nucleotidelor fără matriță este catalizată de enzima terminal- deoxinucleotidil-transferaza (TdT). Un al doilea tip de inserție este adiția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se întâlnesc două tipuri de inserții de nucleotide: cele care se fac în absența matriței ADN (nontemplate = nematrițate) și cele care se produc cu utilizarea unei matrițe ADN (template). Lungimea secvenței de nucleotide inserate fără matriță este de până la 15 nucleotide și reprezintă așa numitele regiuni N acestea realizându-se la cele mai multe dintre joncțiuni. Adiția nucleotidelor fără matriță este catalizată de enzima terminal- deoxinucleotidil-transferaza (TdT). Un al doilea tip de inserție este adiția nucleotidelor randomizate care se produce cu frecvență mică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]